2 Farklı Tamamlayıcı Aktivasyon Yolu

Dolaşımdaki tamamlayıcı bileşenlerin çoğu, işlevsel olarak etkin değildir. Bir kompleman bileşeninin aktivasyonu, ikinci bir kompleman bileşeninin aktivasyonuna yol açar.

Aktive edilmiş ikinci bileşen, üçüncü kompleman bileşenine etki eder; diğer kompleman bileşenlerinin aktivasyonu bu sırayla devam eder. Böylece kompleman sisteminin aktivasyonu sıralı kaskad benzeri bir şekilde gerçekleşir (örneğin 9 taşı yan yana düzenleyin ve ilk taşı itin. İlk taş 2. taş üzerine düşer ve ikinci taşı düşmeye zorlar. İkinci taş üçüncü taşa düşer. sırayla taş, dördüncü taşa düşer ve son 9 taşa kadar devam eder.) (Şek. 10.1).

Şekil 10.1 A'dan C'ye: Tamamlayıcı aktivasyonun kademeli benzeri şeklini tarif eden bir örnek.

(A) Dokuz taşlar yan yana düzenlenmiştir. (B) İlk taş itilir ve düşer ve ikinci taşı iter. (C) İlk taşın düşmesi, nihayetinde son dokuzuncu taşın düşmesiyle sonuçlanır.

Kompleman aktivasyonu iki farklı yoldan gerçekleşir:

ben. İlk keşfedilen tamamlayıcı aktivasyon yolu, tamamlayıcı aktivasyonunun klasik yolu olarak adlandırılır.

ii. Daha sonra keşfedilen tamamlayıcı aktivasyon yolu, tamamlayıcı aktivasyonunun alternatif yolu olarak adlandırılır. Bu iki yolun aktivasyonunu başlatma mekanizmaları farklıdır. Ancak, her iki yol da tamamlayıcı bileşen 3'ün (C3) parçalanmasına yol açar. C3, her iki yol için de ortaktır ve C3'ün bölünmesinden sonra meydana gelen olaylar, her iki yolda da benzerdir.

1. Kompleman Aktivasyonunun Klasik Yolu:

Antikorun dolaşımdaki antijene veya hedef hücredeki antijene (örneğin mikrop gibi) bağlanması, klasik kompleman yolunun aktivasyonunu başlatır (Şekil 10.2). Antikorların antijenlere bağlanması, antikor moleküllerinin Fc bölgesi üzerindeki C1q bağlama alanlarını ortaya çıkarır. Tamamlayıcı bileşen CI, C1q, C1r ve Clqr2S2 olarak adlandırılan 3 proteinden yapılır. C1q kısmı (CI), antijene bağlı antikorlar üzerindeki C1q bağlama bölgelerine bağlanır.

C1q'nin antikora bağlanması, C1r'de konformasyonel bir değişikliğe neden olur. Yapısal değişim, C1r'yi C1r olarak adlandırılan aktif bir enzime dönüştürür.

Cir, C1'leri parçalar. Bölünmüş C1s, C1s tasarlanan aktif bir enzim haline gelir.

C1'ler sırasıyla iki tamamlayıcı bileşeni (C4 ve C2) ayırır.

ben. C4, C4a ve C4b fragmanlarına bölünmüştür. C4b fragmanı, mikrobiyal hücre yüzeyine yapışır.

ii. C2 bileşeni C4b'ye bağlanır. C4b'ye bağlı C2 bileşeni, C2a ile C2a ve C2b fragmanlarına ayrılır. C2b fragmanı, mikrobiyal hücre yüzeyi üzerinde bir C4b2a kompleksi bırakarak uzaklaşır.

C4b2a kompleksi, C3 üzerinde etkilidir ve C3'ü C3a ve C3b fragmanlarına böler. (C4b2a kompleksi C3'ü ayırdığından, C4b2a kompleksi de C3 dönüştürücü olarak adlandırılır.)

C3b fragmanı, C4b2a kuraklığına bağlanır, bir C4b2a3b kompleksi oluşturur. (Bazı C3b fragmanları, hedef hücre yüzeyine bağlanır ve hedef hücrenin fagositozu için opsonin görevi görür.

C4b2a3b kompleksi, C5'i C5a ve C5b'ye parçalar. (C4b2a3b, C5'i böldüğünden, C4b2a3b kompleksine klasik yol C5 dönüştürücüsü denir.) C5b fragmanı, mikrop yüzeyine bağlanır.

C6, C5b'ye bağlanır ve bir C5b6 kompleksi oluşturur.

C7, C5b6'ya bağlanır ve bir C5b67 kompleksi oluşturur. C5b67 kompleksinin hidrofobik bölgesi, mikrobiyal hücre zarının fosfolipitlerine bağlanır ve C5b67 kompleksi, mikrobiyal hücre zarına yerleştirilir.

C8, C5b67'ye bağlanır ve bir C5b678 kompleksi oluşturur. C5b678 kompleksi, mikrobiyal hücre zarında küçük bir gözenek (10-A çapı) oluşturur.

C9'un birçok molekülü (10 ila 17 molekül) bir C5b678'e bağlanır ve C5b6789 (n) kompleksi oluşturur. C5b6789 (n) kompleksine ayrıca membran saldırı kompleksi (MAC) adı verilir. MAC kompleksi, mikrobiyal hücre zarı üzerinde gözenek boyutunu 70-100 A'ya çıkarır (Şekil 10.3). Kompleman aktivasyonu sırasında birçok MAC oluşur ve her bir MAC hücre zarı üzerinde bir delik açabilir (Şekil 10.4). Mikrobiyal hücre içindeki yüksek ozmotik basınç nedeniyle, dışarıdan gelen su mikroplara girer. Sonuç olarak, mikrobiyal hücre şişer ve patlar (yani mikrop lizileri).

Şekil 10.3: Membran atak kompleksi .

Kompleman aktivasyonu ile oluşturulan C5b6789 (n) kompleksi, membran saldırı kompleksi (MAC) olarak da adlandırılır. MAC, silindir benzeri bir üründür ve hücre zarında bir delik açar. Silindirin içinden delik sıvıları ve moleküller hücre içine ve dışına akar, bu da hücrenin ölümüyle sonuçlanır.

Dolayısıyla, klasik kompleman yolunun antijene bağlı antikorla aktivasyonu, antijeni eksprese eden mikrobiyal hücrenin parçalanmasına neden olur. Klasik yol antikor tarafından başlatıldığından, klasik yol kazanılmış bağışıklık tepkilerinde rol oynar. Bir mikropa karşı (vücuda giren) spesifik antikorların yokluğunda, klasik kompleman yolu aktive edilmeyecektir (gerekli olan kompleman bileşenleri vücutta mevcut olmasına rağmen).

Kompleman aktivasyonu sırasında oluşan diğer kompleman fragmanlarının (C4a, C3a ve C5a gibi) birçok önemli fonksiyonu vardır ve bunlar daha sonra açıklanmaktadır (Tablo 10.2).

Tamamlayıcı Aktivasyonun Alternatif Yolu:

Klasik tamamlayıcı yolun aksine, alternatif tamamlayıcı yol, tamamlayıcı aktivasyonunun başlatılması için antijenlere karşı antikorlar gerektirmez. Bu, alternatif yolun, antijenin ilk girişi sırasında bile aktive edildiğini gösterir. Başka bir deyişle, alternatif yol, doğal bir bağışıklık tepkisi sırasında aktive edilir. Alternatif kompleman yolu, mikroplar konakçıya girer girmez mikroplara karşı önemli bir savunma rolü oynar.

C3, faktör B, faktör D ve properdin, alternatif kompleman yolu aktivasyonunun başlamasına katılan dört serum proteinidir (Şekil 10.5; Tablo 10.3).

C3 molekülü kararsız bir tioester bağına sahiptir. Tiyoesterin dengesiz doğası nedeniyle kandaki C3, spontan olarak C3a ve C3b'ye hidrolize olur. C3b oluşum bölgesine yakın yerde bir mikrop bulunursa, C3b fragmanı mikrobik hücre yüzeyine yapışır.

B faktörü, mikrop yüzeyindeki C3b'ye bağlanır.

Faktör D, iki parça üretmek için enzimatik olarak C3b bağlı faktör B'ye etki eder, parça Ba ve parça Bb. Ba fragmanı uzaklaşır ve bir C3bBb kompleksi oluşur. C3bBb kompleksi sadece 5 dakikalık bir yarı ömre sahiptir. Ancak properdin adı verilen başka bir serum proteininin bağlanması, C3bBb'nin yarı ömrünü 30 dakikaya uzatır.

C3bBb kompleksi, C3a ve C3b fragmanları üretmek için başka bir C3 molekülünü ayırır. (C3bBb kompleksi, alternatif yol C3 dönüştürücüsü olarak adlandırılır.) C3b fragmanı, C3bBb'ye bağlanır ve C3bBb3b kompleksi oluşturur.

C3bBb3b kompleksi, C5'i C5a ve C5b'ye ayırır (ve bu nedenle C3bBb3b, alternatif yol C5 dönüştürücüsü olarak adlandırılır). Sonraki kompleman aktivasyon aşamaları, klasik kompleman aktivasyon yolundaki adımlara benzer.

C6, C5b'ye bağlanır ve C5b6 kompleksi oluşturur.

C7, C5b6'ya bağlanır ve C5b67 kompleksi oluşturur.

C8, C5b67'ye bağlanır ve C5b678 kompleksi oluşturur.

Birçok C9 molekülü, C5b678'e bağlanır ve C5b6789 (n) kompleksi (membran atak kompleksi) oluşturur. Membran saldırısı kompleksi, mikrobiyal hücre duvarına delikler açar ve mikrobiyal parçalanmaya yol açar.

Kompleman Aktivasyon Adımlarının Büyütülmesi:

Kandaki tamamlayıcı bileşenler fonksiyonel olarak etkin değildir. Tamamlayıcı bileşenlerin bazıları proenzimlerdir. Proenzim iki parçaya bölündüğünde, parçalardan biri enzimatik aktivite kazanır.

Kompleman aktivasyonunun her aşamasında oluşan her bir enzim molekülü, sonraki kompleman bileşeninin birçok molekülü üzerinde hareket eder ve birçok kompleman bileşeninin aktivasyonuna neden olur. Böylece, her adımda aktif hale getirilen tamamlayıcı bileşenlerin sayısı birçok kat arttırır, böylece çok sayıda zar saldırı kompleksi ve diğer tamamlayıcı parçaların üretilmesi sağlanır (örneğin, tek bir C3 dönüştürücü bir molekül, 200 C3 molekülleri üzerinde etkili olabilir ve 200 C3b parçaları oluşturabilir.) Bu amplifikasyon çeşitli adımlarda tamamlayıcı aktivasyonunun yapılması, etkin bir tamamlayıcı aracılı savunma üretme konusuna yardımcı olur.

Klasik Kompleman Yolunun İmmünolojik Olmayan Aktivasyonu:

Genellikle, klasik kompleman yolu aktivasyonu, C1q'nin önceden antijene bağlı olan antikora bağlanmasıyla başlatılır (yani, kompleman aktivasyonunun klasik yolunun başlatılması bağışıklık esasına dayanır). Bununla birlikte, klasik kompleman yolu aktivasyonu immünolojik olmayan yollarla da başlatılabilir.

ben. Bazı bakteriler (Esch.coli ve bazı Salmonella suşları gibi) ve virüsler (Para influenza virüsü ve HIV gibi) doğrudan Clq'ya bağlanır ve kompleman aktivasyonunu başlatır. Klasik yolun bu tür immünolojik olmayan aktivasyonu, konakçı için a) mikroplara karşı doğal bir immün yanıt olarak etki etmek ve b) antikorlar mikroplara bağlanmadan önce bile mikroplara karşı etki etmek için faydalı olabilir.

ii. Urat kristalleri, bakteriyel endotoksinler ve heparin ayrıca immünolojik olmayan klasik kompleman yolu aktivasyonunu başlatabilir.

2. Tamamlayıcı Aktivasyon Yolunun Lectin Yolu:

Son zamanlarda, 'tamamlayıcı aktivasyonunun lektin yolu' olarak adlandırılan üçüncü bir tamamlayıcı aktivasyon yolu tanımlanmıştır. Lektinler karbonhidratlara bağlanan proteinlerdir. Lektin yolunun adımları, lektin yolunun, kompleman aktivasyonunu başlatmak için antikor gerektirmemesi dışında, klasik yolunkine benzerdir.

Mannoz bağlanma lektini (MBL), akut enflamatuar tepkiler sırasında üretilen bir akut faz proteinidir. MBL, C1q'e benzer bir yapıya sahiptir. MBL ile ilişkili serin proteazları 1 ve 2 olarak adlandırılan diğer iki molekül (MASP-1 ve MASP-2), tamamlayıcı sistemin MBL aktivasyonu ile ilişkilidir. MBL ve MBL ile ilişkili serin proteazların, klasik kompleman yolunun C1q, C1r ve C1s olarak hareket ettiğine inanılmaktadır.

MBL, bakteri hücre yüzeyindeki karbonhidrat moleküllerine bağlanır.

Daha sonra MBL ile ilişkili serin proteazlar 1 ve 2 aktive olur ve bu da C4 ve C2'nin bölünmesine yol açar.

Takip eden adımlar, klasik tamamlayıcı aktivasyonunun adımlarına benzer.

Bununla birlikte, lektin yolunun birçok detayı henüz bilinmemektedir. Lektin yolu, aktivasyon için spesifik antikor molekülleri gerektirmediğinden, lektin yolunun, tamamlayıcı aktivasyonunun, önemli doğal savunma mekanizmalarından biri olabileceği önerilmektedir. MBL klinik olarak önemli bakteri, virüs, mantar ve parazit aralığını tanımaktadır.

MBL genindeki mutasyonların, optimal alt MBL plazma seviyelerine veya MBL eksikliğine yol açtığı bilinmektedir. Diğer birçok immün mekanizmaların üst üste binen eylemleri nedeniyle, düşük MBL seviyeleri normal olarak immün yetkin kişilerde klinik semptomlara neden olmaz. Ancak MBL eksikliği, bağışıklık sistemi zayıflamış hastalarda (kemoterapideki kanser hastaları gibi) enfeksiyonlar için önemli bir risk faktörüdür.