Sinyallerin Çekirdeğe İletildiği 3 Temel Yol
Sinyallerin insanda nükleer maddelere iletildiği üç ana yol şunlardır: 1.Ras-bağımlı sinyal yolu, 2. Jak / stat sinyal yolu ve 3.NF-kB sinyal yolu!
Sinyal iletimi, sinyalleri hücre içine ileten ve spesifik hücresel tepkileri başlatan moleküler olaylardır.
Zincirin hücre dışı bölgesi, spesifik sitokinlere bağlanır ve hücre içi bölgesi, sinyal iletimi ile ilgilidir. Heterodimer ve heterodimer sitokin reseptörleri, karşılık gelen sitokin sitokin reseptör zincirlerinin hücre dışı bölgelerine bağlanana kadar tam bir reseptör kompleksi içinde birleşmez.
Sitokinin, sitokin reseptörünün hücre dışı bölgelerine bağlanması, reseptör zincirlerinin tam bir reseptör kompleksinde toplanmasına yol açar ve sinyal iletimi için gerekli olan hücreler arası olayları başlatır.
Protein tirozin kinaz (PTK) aktivitesine sahip bir sitoplazmik enzim, hematopoetik reseptör zincirlerinin çoğunun sitoplazmik kuyruğuna kovalent olmayan bir şekilde bağlanır. PTK enzimi, sitoplazmada bulunan diğer proteinlerdeki tirozin tortularını fosforile eder (Tirozin veya treonin veya fosil tortularında fosforilasyon, protein fonksiyonunu düzenleyen yaygın bir mekanizmadır). PTK aktivitesi çekirdeğe sinyal iletimini sağlar.
Sitokin, sitokin reseptörünün hücre dışı kısmı ile bağlanır.
↓
Sitokin reseptör zincirleri bir araya getirilir.
↓
Sitokin reseptör zincirleri bir araya getirildiğinde, reseptör zincirlerinin hücre içi bölgelerine bağlı PTK'ler kümelenir.
↓
PTK'ların kümelenmesi, PTK'ların birbirlerini fosforile etmelerini ve aktive etmelerini sağlar. PTK'lerin kümelenmesi ayrıca sitoplazmada diğer proteinlerin fosforilasyonu ve aktivasyonu ile sonuçlanır.
↓
PTK aktivitesi, sinyallerin çekirdeğe iletilmesine yol açar.
Sinyallerin çekirdeğe iletildiği üç ana yol vardır.
1. Ras'a bağımlı yol.
2. Jak-Stat yolu.
3. Nükleer faktör kB (NF-kB) yolu.
1. Ras'a Bağlı Sinyal Yolu:
Rasa bağımlı sinyal yolu tarafından tetiklenir
ben. Bir dizi sitokin reseptörü,
ii. Bazı yapışma molekülleri ve
iii. Diğer birçok yüzey reseptörü.
Bir sitokinin sitokin reseptörlerine bağlanması üzerine, reseptör zincirlerinin sitolazmik kuyruklarının protein tirozin kinazları (PTK'lar) bir araya toplanır ve birbirlerini fosforile eder
↓
Fosforile edilmiş PTK'lar, Src-ailesi kinazlar olarak adlandırılan proteinlere bağlanır. (Src ailesi kinazları, fosforlanmış tirozin kalıntıları içeren diğer proteinleri bağlamalarını sağlayan SH2 olarak adlandırılan özel protein alanları içerir.)
↓
Bu etkileşim diğer sitoplazmik proteinlerin bağlanmasına yol açar, böylece çok bileşenli bir sinyal kompleksi hücre zarının iç tarafında meydana gelir. Bu kompleks, Ras ailesinin proteinlerini aktive eder (Ras ailesi proteinleri, iç guanozin trifosfataz (GTPaz) aktivitesine sahiptir).
↓
Ras ailesi proteinleri GTP'yi (guanosin trifosfat) GDP'ye (guinosin difosfat) ayırır ve Raf kinazını aktive eder.
↓
Raf kinazları sırayla Mek ve MAPK'yı (mitozla ilişkili protein kinaz) aktive eder.
↓
Aktive edilmiş MAPK, çekirdeğe girer ve spesifik genleri kontrol eden transkripsiyonel düzenleyici proteinleri fosforile eder. MAPK aktivasyonu, gelişmiş hücre proliferasyonuna ve gen aktivasyonuna yol açar.
2. Jak / Stat Sinyal Yolu:
Janus kinaz (JaK) ailesi dört enzimden oluşur (Jak 1, Jak 2, Jak 3 ve Tyk 2). Sitokin reseptörlerinin sitoplazmik kuyrukları ile ilişkilidir [IL-2 için sitokin reseptörü, a, β ve γ polipeptit zincirlerinden oluşur. Jak-1 kinaz bir zincir ile ilişkilidir ve Jak-2 kinaz, IL-2R'nin (IL-2 reseptörü) β zinciri ile ilişkilidir].
Sitokin reseptörüne bağlanma sitokin reseptör zincirlerinin sitoplazmik kuyruklarını bir araya getirir. Jak proteini kinazları ile ilişkili sitoplazmik kuyruk fosforilatı birbirini aktive eder.
↓
Stat (sinyal transdüserleri ve transkripsiyon aktivatörleri) proteinleri olarak adlandırılan transkripsiyon faktörleri ailesi, aktif hale getirilmiş Jak'ların birincil substratlarıdır.
↓
Jak kinazları fosforilat Stat proteinleridir. Fosforlanmış Stat proteinleri dimerize olur ve çekirdeğe yer değiştirir. Dimerlenmiş Stat proteinleri spesifik genlere bağlanır ve spesifik genlerin ekspresyonunu destekler.
(En az yedi Stat proteini (Stat 1 ila Stat 7) vardır ve her biri ayrı genler üzerinde etkilidir. Sitokin sinyallemesinin (SOCS) baskılayıcıları olarak adlandırılan bir protein sınıfı, Jak kinazlara bağlanabilir ve Jak kinazları inhibe edebilir).
3. NF-kB Sinyal Yolu:
NF-kB protein ailesi, sitokin ve diğer uyaranlara cevap olarak bir dizi hücresel aktiviteyi kontrol eden beş ilişkili transkripsiyon faktörüne sahiptir.
NF-kB proteinleri, I-kB proteinleri adı verilen inhibitör proteinlerle ilişkilidir ve sitoplazmada aktif olmayan bir biçimde bulunurlar. (Örnek: Sitokin tümör nekroz faktörü a (TNFa) 'nın hücre yüzeyi üzerindeki TNF reseptörlerine bağlanması, TNF reseptörlerinin trimerizasyonuna yol açar.
↓
Çeşitli bağdaştırıcı proteinleri (TRAD, TRAF ve RIP gibi), TNF reseptörlerinin sitoplazmik kuyruklarıyla birleşir ve bir kompleks oluşturur.
↓
Bu kompleks, I-kB'nin fosforilasyonuna ve aktivasyonuna yol açan bir yolu aktive eder. Sonuç olarak, NF-kB, I-kB ve NF-kB kompleksinden serbest bırakılır.
↓
Serbest bırakılan NF-kB çekirdeğe göç eder. NF-kB spesifik genleri bağlar ve aktive eder.
↓
Hücre tipine ve diğer faktörlere bağlı olarak, hücre çoğalma, aktivasyon veya apoptoz geçirebilir.
İlaç kortikosteroid sitoplazmada NF-kB'ye bağlanan I-kB sentezini arttırır. Sonuç olarak, NF-kB'nin çekirdeğe girmesi ve genleri aktive etmesi engellenir. Bu mekanizma sonuçta hücrenin bazı fonksiyonlarını etkiler ve immünsüpresyon ile sonuçlanır.
