Antikorlar: Antikor Gelişimine Katkıda Bulunan 7 Önemli Mekanizma
Aşağıdaki mekanizmalar, antikor gelişimine katkıda bulunur:
1. Çoklu germ hattı V, D ve J gen segmentleri:
İnsan germ hattı DNA'sı 51V H, 27D H, 40V k, 5J k, 30V λ ve 4J λ gen segmentlerini içerir. Bu sayılar bir birey, David Perry'nin immünoglobulin gen çalışmasından elde edildi.
Gen segmenti numaraları diğer bireylerde biraz değişebilir. Fare yaklaşık 134V H, 13D H, 4 fonksiyonel JK, 85V k, 4 fonksiyonel Jk, 2V λ ve 3 fonksiyonel J λ gen segmentine sahiptir.
2. VJ ve V- (D) -J gen segmentlerinin rastgele kombinasyonu:
Muazzam antikor çeşitliliği, V, J ve D gen segmentlerinin rastgele kombinasyonları ile yaratılır. İnsan V, D ve J gen segmentlerinin aşağıdaki olası kombinasyonları, bir insan bağışıklık sisteminin oluşturabileceği farklı antikor moleküllerinin sayısını göstermektedir.
51V Y x 27D Y x 6J H = 8262 olası rekombinasyonlar
40V k x 5J k = 200 olası rekombinasyon
30V λ x 4J λ = 120 olası rekombinasyonlar
Olası ağır zincir ve hafif zincir kombinasyonları = 8262 (200 + 120) = 2.64 x 10 6
3. Kavşak esnekliği:
Daha önce tarif edildiği gibi V, D ve J rekombinasyonu, belirli gen segmentlerinin çıkarılması ve ardından kalan gen segmentlerinin rekombinasyonu ile elde edilir. Rekombinasyon, bir sinyal eklemi oluşturmak için RSS'lerin birleştirilmesini ve bir kodlama eklemi oluşturmak için kodlama dizilerinin birleştirilmesini içerir. RSS'ler tam olarak birleştirildi. Ancak kodlama dizilerinin birleştirilmesi çoğu zaman kesin değildir.
Kodlama dizilerindeki esnek birleştirme, kodlama eklemindeki alternatif amino asitleri kodlayan çeşitli üretken kombinasyonlar üretir. Sonuç olarak, çeşitlilik üretiliyor. Bu fenomen, birleşme esnekliği olarak adlandırılır.
Kodlama eklemlerinde birleşme esnekliği ile üretilen amino asit dizisi değişimleri CDR3'ün (üçüncü tamamlayıcılık belirleme bölgesi) içine düşmektedir. CDR3 bölgesi antijen bağlanma bölgesinde bulunduğundan, birleşme esnekliği ile üretilen amino asit dizisi değişiklikleri, antikor çeşitliliğinin oluşumunda önemli bir olgudur.
4. P bölgesi nükleotid ilavesi (P ilavesi):
Germ hattı DNA rekombinasyonu sırasında, değişken bir gen segmentinin ve ekli sinyal dizisinin birleşme yerinde tek bir DNA teli bölünmüştür.
↓
Kodlama dizisinin sonundaki nükleotitler, saç tokası bir yapı oluşturmak için geri döner.
↓
Saç tokası daha sonra bir endonükleaz ile temizlenir. Bu ikinci bölünme bazen kodlama dizisinin sonunda kısa bir tek iplik bırakmaktadır.
↓
Tamamlayıcı nükleotitler, kodlama ek yerinde (dolayısıyla P-nükleotitler olarak adlandırılır) bir palindromik sekans oluşturmak için onarım enzimleri ile bu iplikçiklere eklenir.
5. N ilavesi:
Yeniden düzenlenmiş ağır zincir genlerindeki değişken bölge kodlama eklemlerinin, germ çizgisinde V, D ve J gen segmentlerinde bulunmayan bazı nükleotitlere sahip olduğu bulundu. Bu nükleotitler, DJ ve V- (D) -J birleştirme işlemleri sırasında, terminal deoksinükleotidil transferaz (TdT) adı verilen bir enzim ile eklenmiştir. DHJh ve VHDHJH'ye 15 N-nükleotit eklenebilir. Ayrıca, N-nükleotitlerin eklenmesi, ağır zincir geninin CDR3 bölgesinde meydana gelir.
6. Somatik hiper mutasyon:
Yeniden düzenlenmiş bir değişken bölge geninin bir kez oluşturulduğuna, yeniden düzenlenmiş birimin sabit olduğu ve değişmeden kaldığı düşünülmüştür. Fakat daha sonra, VJ ve VDJ birimlerindeki bireysel nükleotitlerin, başka nükleotitlerle değiştirildiği bulundu. Bu nedenle, germ çizgisi DNA'nın yeniden düzenlenmesinden sonra nükleotitlerin değişimi, antikor çeşitliliğine katkıda bulunur. Bu mekanizmaya somatik hiper mutasyon denir.
Somatik hiper-mutasyon, antijen tehdidinden sonra bir B hücresinde meydana gelir. Bir antijen ile immünizasyondan sonraki bir hafta içinde, ikincil lenfoid organların germinal merkezlerinde bulunan B hücrelerinde somatik hiper-mutasyon meydana gelir. VJ ve VDJ bölgelerinde (somatik hiper-mutasyon nedeniyle) nükleotit sekansındaki değişiklik nedeniyle, somatik hiper-mutasyondan sonra üretilen antikorlar aynı B hücresi tarafından daha önce üretilen antikorlardan biraz farklıdır.
Somatik hiper-mutasyonun mekanizması bilinmemektedir. Mutasyonların çoğu, ekleme veya silmeden ziyade nükleotid sübstitüsyonlarıdır. Bu tür bir varyasyonun (antijen tehdidinden sonra) antijeni bağlama kabiliyetine sahip antikorlar üretmesi olasıdır. Böyle yüksek afiniteli antikorlar üreten B hücreleri, hayatta kalma için tercihli olarak seçilir.
Bu nedenle, bu sürece 'afinite olgunlaşması' da denir. VJ ve VDJ bölgelerinde somatik hiper-mutasyon meydana gelebilse de, değişiklikler CDR'ler içinde kümelenmiştir. Diğer genlerde spontan mutasyon oranı, yaklaşık 10-8 / bp / nesildir. Fakat bir B hücresindeki VJ ve VDJ gen birimlerindeki somatik hiper mutasyonu, yaklaşık 10 -3 / bp / nesil frekansında meydana gelir.
7. Ağır zincirler ve hafif zincirler birliği:
Daha önce açıklandığı gibi, insan ağır zincir değişken bölgesi yaklaşık 8262 rekombinant değişken ağır zincir DNA dizileri üretebilir. Olası rekombinasyon Vk ve Vλ DNA dizilerinde sırasıyla 200 ve 120'dir. Vk veya Vλ ya zincir, tam bir immünoglobulin molekülü üretmek için ağır zincirle birleşebilir. Bu nedenle, ağır zincir hafif zincir çiftinin potansiyel sayısı 2, 644, 240'tır (2, 6 x 10 6 ).
Kavşak esnekliği, P ilavesi ve N ilavesi gibi diğer mekanizmalar da immünoglobülin oluşumunun çeşitliliğini arttırır. Bununla birlikte, bağışıklık sisteminin yapabileceği antikor moleküllerinin sayısı hakkında doğru hesaplama yapmak çok zordur. İnsan bağışıklık sisteminin yaklaşık 10 derece farklı antikor molekülü üretebileceği hesaplanmaktadır.
