Kompleman Aktivasyonu, Ana Hücrelerde Hasar Görmeye Neden Oldu?

Kompleman aktivasyonu, konağa giren mikroplara karşı doğuştan gelen ve kazanılan bağışıklık tepkilerinin bazılarında önemli bir gerekliliktir. Bununla birlikte, kompleman aktivasyonu, konak hücrelere de zarar verebilir.

Kompleman Aktivasyonu ile Ana Bilgisayar Hasar:

ben. Kompleman aktivasyonu sırasında oluşan membran atak kompleksi, sadece mikropları değil aynı zamanda yakındaki konakçı hücreleri de (ve konakçı hücrelerin masum başına standi lizisi olarak adlandırılır) eritebilir.

ii. Kompleman aktivasyonu sırasında üretilen kompleman fragmanlarının, enflamatuar tepkiler sırasında birçok fonksiyonu vardır. Ancak aşırı inflamatuar cevapların konak üzerinde istenmeyen birçok etkisi vardır.

Bu nedenle, tamamlayıcı aktivasyonu, sadece mikropların parçalanacağı ve konakçı hücreler, tamamlayıcı aktivasyonunun etkilerinden korunacak şekilde kontrol edilmelidir.

Tamamlayıcı Aktivasyon ile Ana Bilgisayarın Hasar Görmesinin Önlenmesi:

Kompleman aktivasyonu tek bir adımda gerçekleşmez, ancak birçok adımdan oluşan bir seri olarak gerçekleşir. Bu nedenle kontrol mekanizmaları, çeşitli tamamlayıcı aktivasyon aşamalarında hareket edebilir. Tamamlayıcı aktivasyonun herhangi bir aşamasında girişim veya önleme, tamamlayıcı aktivasyonun daha ileri adımlarını önleyecektir.

Genel olarak, tamamlayıcı aktivasyonunun kontrol edilmesinin iki yolu vardır:

1. Kompleman aktivasyonu sırasında oluşan kompleman fragmanlarının ve komplekslerinin çoğu oldukça değişkendir ve hedef hücre yüzeyine yapışmazlarsa kendiliğinden inaktivasyona uğrarlar.

ben. C3bBb'nin C3 dönüştürücü aktivitesi sadece 5 dakikalık bir yarı ömre sahiptir. (Bununla birlikte, uygundin'in C3bBb'ye bağlanması, C3 dönüştürücü aktivitenin yarı ömrünü yaklaşık 30 dakika daha uzatır.)

ii. C3b fragmanı 30-60 dakikalık bir yarı ömre sahiptir. C3b, C4b2a ile kompleks yapmazsa veya bir hedef hücre yüzeyine bağlanmazsa, C3b, konformasyonel olarak değiştirilmiş aktif olmayan bir tür, C3 (H20) oluşturmak için suyla reaksiyona girer.

iii. C5b fragmanı çok değişkendir ve C5b C6'ya bağlanmazsa 2 dakika içinde inaktive olur.

2. Kompleman düzenleyici proteinler denilen bazı proteinler vardır. Bu düzenleyici proteinler kompleman fragmanlarını etkisiz hale getirir, böylece kompleman fragmanlarının etkileri önlenir (Tablo 10.4). Bazı tamamlayıcı düzenleyici moleküller kandadır ve bazıları hücre yüzeyi molekülleri olarak ortaya çıkar.

Klasik Tamamlayıcı Aktivasyonunun Başlatma Seviyesinde Düzenleme:

C1 İnhibitörü:

C1 inhibitörü (C1INH) bir glikoproteindir. C1INH, C1r ve C1'lere bağlanır ve bunları, kompleman aktivasyonunun klasik yolunun önlenmesiyle sonuçlanan C1 kompleksinden ayırır. (C1INH ayrıca, Hageman faktörü fragmanları tarafından aktive edilen aktive Hageman faktörünün ve tüm enzim sistemlerinin bir inhibitörü olarak da işlev görür.

Bu nedenle C1INH, kin-inenerasyon sisteminin, pıhtılaşma sisteminin, fibrinolitik sistemin ve klasik kompleman aktivasyon yolunun aktivasyonu sırasında oluşan enzimleri düzenler.) C1INH eksikliği, kalıtsal anjiyoödem olarak adlandırılan bir durumda meydana gelir.

C3 Konvertaz Meclisi Düzeyinde Düzenleme:

Üç kompleman aktivasyon yolunun tamamında, C3 dönüştürücü enzimler tarafından katalizlenen reaksiyonlar ana olaylardır. C3 dönüştürücü enzimler, yüzlerce C3b molekülü oluşturarak kompleman aktivasyonunu güçlendirir.

Ancak yeni üretilen C3b molekülleri, ev sahibi hücrelere, aşağıdaki mekanizmalardan herhangi biriyle zarar verebilir:

ben. C3b molekülleri, konak hücre zarına bağlanabilir ve daha sonra tamamlayıcı aktivasyonunun devam etmesi, konak hücreler üzerinde gözenek oluşumlarına MAC'ler tarafından yol açar.

ii. C3b, yakındaki konakçı hücre zarına bağlanabilir. C3b'nin opsonik aktivitesi, konak hücrenin fagositler tarafından tutulmasına yol açabilir.

Bu nedenle, tamamlayıcı aktivasyonunun C3 konverstaz seviyesinde kontrolü, konakçı için esastır.

Aşağıdaki mekanizmalar konakçı hücreleri C3b'nin istenmeyen zarar verici etkilerinden korur:

iii. C3b hızlı, spontan hidrolize uğrar. C3b molekülleri, oluşumundan kısa bir süre sonra hücre zarlarına bağlanmazsa, C3b'nin etkinliği kaybolur.

iv. Konak hücre zarı, C3 dönüştürücü düzenleyici proteinler adı verilen birçok proteine ​​sahiptir. C3 dönüştürücü aktivitesini düzenlerler. İnsanlarda, bütün C3 dönüştürücü düzenleyici proteinler, kromozom 1'deki tek bir yerde genler tarafından kodlanır ve tamamlayıcı aktivasyon (RCA) gen kümesinin düzenleyicileri olarak adlandırılır.

Klasik ve lektin yolları:

Aşağıda belirtilen üç RCA proteini, C4b2a'nın (klasik yolun C3 dönüştürücüsü) birleştirilmesini önler.

ben. C4b bağlayıcı protein

ii. Kompleman reseptörü tip l (CR1)

iii. Membran kofaktör proteini (MCP)

Bu üç protein benzer bir işleve sahiptir. C4b bağlayıcı protein veya CR1 veya MCP, C4b'ye bağlanır ve C2a'nın C4b ile birleşmesini önler. Bu üç proteinin herhangi birine bağlı C4b, faktör I olarak adlandırılan başka bir düzenleyici protein tarafından etkilenir. Faktör I, C4b'yi C4c ve C4d'ye ayırır (Şekil 10.8). Sonuç olarak, C3 etkilenmez ve başka tamamlayıcı aktivasyon aşamaları önlenir.

Alternatif yol:

C3bBb, alternatif yolun C3 dönüştürücüsüdür. C3b'nin faktör B ile birleştirilmesinin önlenmesi, C3bBb oluşumunu önleyecek ve ardından gelen tamamlayıcı aktivasyon adımlarını önleyecektir.

Aşağıdaki üç tamamlayıcı düzenleyici protein, C3b'nin faktör B ile ilişkisini önler:

ben. Kompleman reseptörü tip 1 (CRI)

ii. Membran kofaktör proteini (MCP)

iii. Faktör H

CRI veya MCP veya faktör H, C3b'ye bağlanır ve C3b'nin faktör B ile ilişkisini önler. Ayrıca, faktör I olarak adlandırılan başka bir bileşen, CR1 veya MCP veya faktör H'ye bağlı C3b'yi ayırır. Faktör I, C3b'yi iC3b ve C3f'ye ayırır. Faktör I ayrıca iC3b'yi C3c ve C3dg'ye ayırır (Şekil 10.8).

C3 Konvertaz Düzeyinde Düzenleme:

Bazı RCA proteinleri, toplanmış C3 dönüştürücü maddelerine etki edebilir ve dönüştürücü protein aktivitesini ayrıştırır. C4b2a'dan C2a (klasik yolun C3 dönüştürücüsü) ve C3bBb'den Bb (alternatif yolun C3 dönüştürücüsü) bazı RCA proteinleri tarafından ayrıştırılır. C3 dönüştürücü sisteminin ayrışması üzerine, daha sonraki tamamlayıcı aktivasyon aşamaları meydana gelmez. Çürüme harekete geçirici faktör (DAF), zardaki bir glikoproteindir. DAF, C3 dönüştürücü maddeyi ayrıştırır ve konakçı hücre hasarını önler.

Şekil 10.8A ve B: Tamamlayıcı aktivasyonunun faktör I ile düzenlenmesi.

(A) Klasik tamamlayıcı aktivasyon yolu: faktör I, C4b'yi C4c ve C4d'ye ayırır ve (B) Alternatif tamamlayıcı aktivasyon yolu: faktör I, C3b'yi iC3b ve C3f'ye ayırır. C4b veya C3b'nin bölünmesi, hücre zarı üzerindeki kompleman aktivasyon glikoproteindeki diğer adımları bloke eder. DAF, C3 dönüştürücü maddeyi ayrıştırır ve konakçı hücre hasarını önler.

Membran Saldırı Kompleksi Düzeyinde Düzenleme:

Mikroplara karşı kompleman aktivasyonu, membran atak komplekslerinin oluşumuna yol açar. Mikropların yanı sıra, membran atak kompleksleri de yakındaki konakçı hücre yüzeylerine bağlanabilir ve konakçı hücre lizizine yol açabilir (konakçı hücrelerin masum başına standi lizisi olarak adlandırılır). Bununla birlikte, konakçı hücreler kendilerini zar saldırı komplekslerinin bu gibi istenmeyen etkilerinden korudukları bazı mekanizmalara sahiptir.

ben. Kandaki Vitronektin (veya S proteini), C5b67 kompleksinin hücre zarı bağlama bölgesi ile etkileşime girer ve böylece kompleksin hücre zarı içine yerleştirilmesini önler. Sonuç olarak, hücre parçalanması önlenir.

ii. Homolog kısıtlama faktörü: Homolog kısıtlama faktörü (HRF), hücre zarı üzerinde bulunan bir proteindir. HRF, C5b67'ye bağlanabilir ve membran atak kompleksi oluşumunu ve hücre zarına eklenmesini önleyebilir. Sonuç olarak, hücre parçalanması önlenir. Ancak bu önleme türü yalnızca hedef hücre ve tamamlayıcı bileşenler aynı türden olduğunda gerçekleşir. Kompleman bileşenleri ve hedef hücre farklıysa (in vitro deneysel koşullarda görüldüğü gibi), membran atak kompleksi oluşumu engellenmez. Bu nedenle faktöre homolog kısıtlama faktörü denir.

iii. Reaktif lizisin membran inhibitörü (CD59) başka bir hücre zarı proteinidir. CD59, HRF ile benzer bir etkiye sahiptir. CD59 ayrıca homolog kısıtlamaları da gösterir.