Başlıca Histo-Uyumluluk Kompleksleri ve Hücreleri Sunan Antijenleri (Rakamlarla)

Ana Histo-Uyumluluk Kompleksleri ve Hücreleri Sunan Antijenler!

Antijen Sunan Hücreler (APC'ler):

Yabancı antijenleri T hücreleri tarafından tanınabilecek biçimde işleyen ve sunan hücrelere antijen sunan hücreler denir.

Hemen hemen her hücre APC olarak hareket edebilir. Bu nedenle tüm hücreler APC olarak adlandırılmalıdır. Bununla birlikte, geleneksel olarak, MHC sınıf II molekülleri ile T yabancı yardımcı (CD4 + ) hücrelerine birlikte yabancı antijenler sunan hücreler (makrofajlar, monositler, B hücreleri ve dendritik hücreler) geniş bir madde yelpazesini yakaladıkları için antijen sunan hücreler olarak adlandırılır ve bunları yardımcı T hücrelerine sunar.

MHC sınıf I molekülleri ile birlikte yabancı antijenler sunan hücrelerin sitotoksik T (CD8 + ) hücrelere molekülleri hedef hücreler olarak adlandırılır. Viral enfekte hücreler, önemli hedef hücrelerdir. Kanser hücreleri ve bir greftin nakledilen hücreleri gibi değişmiş benlik hücreler de hedef hücreler olarak adlandırılır.

Antijen sunan önemli hücreler:

ben. Monositler ve makrofajlar

ii. Dentritik hücreler

iii. B hücreleri

Makrofajlar vücutta yaygın olarak dağılır ve fagositik kapasiteye sahiptir. Bu yüzden vücuda giren birçok mikrop antijeninin sunumunda birincil rol oynarlar. Ayrıca, makrofajlar, Fc reseptörlerine sahiptir ve bunların içinde antikor kaplı antijenleri içine alabilir ve daha sonra bu antijenleri T hücrelerine sunar.

Vücuttaki yere bağlı olarak, dendritik hücrelerin farklı isimleri vardır. Derinin epidermisinde, bunlara Langerhans hücreleri, lenfoid organlarda ise birbirine kenetlenen hücreler denir. Kemik iliğinden elde edilirler ve dendritler adı verilen sitoplazmik işlemlerin uzantıları nedeniyle örümcek şeklindedirler.

Fakat yüzeylerinde bol miktarda Sınıf II MHC molekülleri eksprese ederler ve yardımcı T hücrelerine antijenler sunarlar. Kan veya lenf yoluyla göç edebilirler. (Örneğin, ciltte bir kimyasalın uygulanmasından birkaç dakika sonra, Langerhans'ın hücreleri, kimyasal antijenleri bölgesel lenf düğümlerine taşır, antijeni yardımcı T hücrelerine sunar ve immün yanıtları başlatır.)

B hücrelerinde önemli fagositik aktivite yoktur. Yine de antijenleri kendi yüzey immünoglobülinleri yoluyla yakalarlar ve antijeni hücreye çekerler. Dahili antijen daha sonra yardımcı T hücresine sunulur.

Ana Histo-Uyumluluk Kompleksi Proteinleri:

1930'larda, bir doku greftinin bir hayvandan (donör) başka bir hayvana (alıcı) kabul edilmesinin veya reddedilmesinin her iki hayvandaki belirli bir antijen grubuna bağlı olduğu bulundu. Antijen grubu, verici ve alıcı hayvanlar arasında benzerse, greft kabul edildi; Aksi halde greft reddedildi.

Histo-uyumluluk antijeni adı, greft kabulü veya reddinde yer alan bu antijenler için yazılmıştır. (Histocompatibility = bir kişiden diğerine doku nakli kabul etme yeteneği.) Daha sonra belirli bir kromozom bölgesinin greft kabulünde veya greft reddinde baskın bir rol oynadığı bulundu. Bu kromozom bölgesine ana histouyumluluk denir (MHO kompleksi).

Bağışıklık sistemi genlerin kontrolü altındadır. Bağışıklık fonksiyonlarını düzenleyen genlerin çoğu, ana histo-uyumluluk kompleksi (MHC) olarak bilinen bir kromozomal bölgede bulunur. Histo-uyumluluğa katılan tüm genler arasında, MHC genleri önemli roller oynar ve bu nedenle ana histo-uyumluluk kompleksi adı verilir.

MHC başlangıçta transplantasyondaki rolü ile bulundu. Şimdi MHC'nin, lenfositlere antijen sunumu ve lenfoid hücreler arasındaki etkileşim gibi immün reaksiyonlarda birçok önemli rol oynadığı kabul edilmektedir.

MHC sınıf 1 genleri ve MHC sınıf II genleri olarak adlandırılan iki sınıf MHC geni vardır ve bu genler tarafından kodlanan protein moleküllerine sırasıyla MHC sınıf I proteinleri ve MHC sınıf II proteinleri denir. Her MHC proteini bir antijen peptidini bağlar.

Tüm çekirdekli hücreler (sperm hücreleri hariç) ve insandaki trombositler, yüzeylerinde MHC sınıf I moleküllerini ifade eder. Fakat sınıf II MHC molekülleri, esas olarak monositlerin, makrofajların, B hücrelerinin ve dendritik hücrelerin yüzeyinde eksprese edilir (Tablo 11.1). MHC sınıf II molekülleri aynı zamanda la antijenleri (immün yanıt antijenleri) olarak da adlandırılır.

MHC sınıf I ve sınıf II proteinlerinin yapıları Şekil 11.1'de verilmiştir. Sınıf I ve sınıf II molekülleri, polimorfik özelliklerinin hücrenin dışına doğru yönlendirildiği zara bağlı yüzey proteinleri olarak ifade edilir. Her MHC proteini, kovalent olmayan bir şekilde bağlı iki polipeptit zincirinden oluşur.

MHC Sınıf I Protein Yapısı:

MHC Sınıf I molekülü aşağıdakilerden oluşur:

ben. Kromozom 6'daki sınıf I geni tarafından kodlanan 44, 000 dalton a zinciri (bir glikoprotein) ve

ii. Kromozom 15'te bir gen tarafından kodlanan 12.000 dalton- 2 mikroglobulin.

Bir zincirin karboksil terminali, hücrenin sitoplazmik membranına bağlanır. Bir zincirin hücre dışı kısmı, a1, a2 ve a3 olarak adlandırılan üç farklı alana katlanır.

Al alanının hücre dışı kısmı a1 mikroglobülin adı verilen daha küçük bir polipeptit ile ilişkilidir. Micro2 mikroglobulinin al alanı ile ilişkisi, sınıf I molekülünü stabilize etmek ve hücre yüzeyine taşınmasını kolaylaştırmak için kritik öneme sahiptir.

Sınıf I molekülünün antijen peptidi bağlanma oluğu (yani, antijen peptidinin sınıf I molekülüne bağlandığı bölge) a1 ve a2 alanları arasındaki yarıktan oluşur. A3 domeni antijen sunumu sırasında CD8 + T hücresi üzerindeki CDS molekülüne bağlanır.

β 2 Mikroglobulin:

β 2 mikroglobulin glikosile edilmemiş bir peptittir. Sınıf I al alanına, plazma zarının dışındaki bir zincir bağlanır. β 2 mikroglobulin hücre zarına bağlanmaz. Micro2 mikroglobulin, MHC sınıf I-antijen kompleksi ile ilişkili olsa da, sınıf I molekülünün antijen bağlanma bölgesinin bir parçasını oluşturmaz. Yine de I 2, sınıf I molekülünün işlenmesi ve ifadesi için gereklidir. Eğer bir hücre doğumsal bir şekilde P2 mikroglobülini içermezse, sınıf I molekülleri bu hücre tarafından ifade edilmez.

MHC Sınıf II Protein Yapısı:

MHC Sınıf II molekülleri, bir zincir (31.000-dalton) ve bir β zincir (27.000-dalton) tarafından oluşturulan dimerlerdir. Her iki zincirin karboksil terminalleri hücre zarına bağlanır. Α zinciri iki alana sahiptir (α1 ve α2) ve β zinciri iki alana sahiptir (β 1 ve β 2 ). Antijen peptidi bağlanma oluğu, a1 ve β1 alanları tarafından oluşturulur. CD4 + T hücresindeki CD4 molekülü, domain 2 alanına temas eder.

Hücre dışı ve Hücre içi Mikroorganizmalar:

Eğer konakçıya girdikten sonra, eğer mikroorganizmalar konak hücrenin dışında yaşıyorsa, buna hücre dışı mikroorganizmalar denir. Konakçı hücrenin içinde yaşayan mikroorganizmalara hücre içi mikroorganizmalar denir. Hücre dışı mikropların ve hücre içi mikropların bağışıklık sistemi tarafından tanındığı mekanizmalar farklıdır.

Sonuç olarak, hücre dışı mikropların ve hücre içi mikropların öldürüldüğü efektör mekanizmalar da farklıdır. Genellikle, hücre içi mikroplar sınıf I yolu ile tanınır ve hücre aracılı immün (CMI) mekanizması ile öldürülür. Oysa, hücre dışı mikroplar sınıf II yolu ile tanınır ve hümoral mekanizma tarafından öldürülür.

Yabancı Antijenlerin T Lenfositleri Tarafından Tanınması:

Yabancı antijenlere karşı etkili immün yanıtlar için, T hücrelerinin yabancı antijenlere karşı aktive edilmesi gerekir. T hücresi aktivasyonu, yabancı antijenlerin yok edilmesinde yer alan efektör mekanizmaların merkezindedir.

İmmün efektör yanıtlarını başlatmadan önce, T hücrelerinin yabancı antijenin konakçıya girdiğini bilmesi gerekir. T hücreleri antijenleri doğrudan kendileri tanımazlar. (Oysaki B hücreleri, vücut sıvılarındaki antijenleri B hücre zarlarındaki yüzey immünoglobulinlerinden doğrudan tanır ve bağlar.) T hücreleri, antijenleri sunmak için antijen sunan hücreler (APC'ler) adı verilen diğer hücreleri gerektirir. (örneğin, Polis bir hırsızı yakalar ve hırsıza karşı daha fazla harekete geçmek için onu polis müfettişine getirir.) APC'lerin antijenleri sınıf I yolu ve sınıf II yolu olarak adlandırılan T hücrelerine sunmasının iki yolu vardır. APC yoluyla antijeni tanıdıktan sonra, T hücresi aktive olur ve antijene karşı immün yanıtları bağlar.

APC'lerin T Lenfositlere Antijen İşleme ve Antijen Sunumu:

Elde edilen bağışıklık sistemi, esas olarak yabancı maddeler üzerindeki protein antijenlerini tanır. APC'ler, yabancı protein antijenlerini küçük peptitlere ayırır ve daha sonra bu kısa peptit antijenlerini T hücrelerine sunar. Yabancı proteinlerin APC'ler ile peptitlere ayrılması işlemine antijen işlemi denir ve bu antijen peptitlerini T hücreleri tarafından tanınması için erişilebilir hale getirme işlemine antijen sunumu denir.

Antijenlerin sınıf I yolu ve sınıf II yolu olarak adlandırılan APC'ler tarafından işlenmesi ve sunulması için iki yol vardır.

Sınıf I (Sitosolik) Yolu:

Virüs, konukçu hücrenin içinde yaşar (ve bu nedenle hücre içi mikrop olarak adlandırılır) ve viral proteinler üretmek için konukçu hücre makinesini kullanır. Konakçı hücre içinde sentezlenen viral proteinler, enfekte olmuş konakçı hücre yüzeyinde, sınıf I yolu olarak adlandırılan bir yol boyunca sunulur (Şekil 11.2 ve 11.3).

Proteasome ve LMP:

Ökaryotik bir hücre içindeki protein seviyeleri, protein sentezi ve protein bozulması ile düzenlenir. Bir hücre içindeki proteinler proteazom denilen bir sitosolik proteaz kompleksi tarafından kısa peptitlere parçalanır (Şekil 11.3). Proteasome, merkezi bir kanalı olan 10-50A olan dört protein alt birimi halkasından oluşan büyük bir silindirik parçacıktır. ubikuitin adı verilen küçük bir protein, proteazom tarafından parçalanacak proteine ​​eklenir. Ubiquitin konjuge proteininin bozulmasının, proteazomun merkezi karelesi içerisinde gerçekleştiği düşünülmektedir.


Şekil 11.2:

Antijen işleme ve antijen sunumunun sınıf I yolunun şematik diyagramı. Viral enfekte olmuş konakçı hücrenin çekirdeğindeki viral genom, kopyalanır ve viral peptitlere dönüştürülür. Viral peptid, MHC sınıf I-viral peptid kompleksini oluşturmak için konakçı hücre MHC sınıf I molekülü ile kompleksleştirilir. Kompleks, viral enfekte olmuş hücre zarı yüzeyi üzerinde eksprese edilir ve CD8 + T hücresine sunulur. CD8 + T tavanının T hücresi reseptörü, MHC sınıf II-viral peptid kompleksine bağlanır ve bağlanma, CD8 + T hücresinin, viral peptide karşı aktivasyonuna yol açar

LMP2, LMP7 (her ikisi de MHC kompleksindeki genler tarafından kodlanmış) ve LMP 10 (MHC kompleksindeki olmayan genler tarafından kodlanmış) küçük proteinlerdir. LMP2, LMP7 ve LMPIO proteinleri proteazoma eklenir. Proteazom için LMP2, LMP7 ve LMPIO'nun eklenmesi, proteazomun proteolitik aktivitesini değiştirir, böylelikle MHC sınıf I moleküllerine tercihli olarak bağlanabilir peptitler proteazom tarafından üretilir.

Artan IFNγ seviyeleri LMP2, LMP7 ve LMPIO üretimini indükler.

Antijen İşlemiyle İlişkili Taşıyıcı (TAP):

Antijen işleme ile ilişkili taşıyıcı, RER'nin membranı kapsayan bir proteinidir. TAP, RER membranını kapsayan TAP1 ve TAP2 olarak adlandırılan iki protein zincirinden oluşur (Şekil 11.3). TAP, amino asitlerin, peptidlerin, şekerlerin ve iyonların ATP'ye bağlı taşınmasına aracılık eden ATP bağlayıcı kaset proteinleri ailesine aittir. TAP, MHC sınıf I molekülüne bağlanmak için uygun olan optimum peptid uzunluğu olan 8 ila 13 amino asitli peptidlere daha fazla afiniteye sahiptir.

TAP, MHC sınıf I molekülleri için tercih edilen çapa kalıntıları olan hidrofobik veya bazik karboksil-terminal amino asitlerle peptitleri taşıyor gibi görünmektedir. Bu nedenle, MHC sınıf I molekülleri ile bağlanma için uygun olan TAP taşıma peptitleri görünmektedir.

TAP1 ve TAP2 genleri, LMP2 ve LMP7 genlerine bitişik MHC kompleksi sınıf II bölgesinde bulunur.

Virüsler, hemen hemen tüm insan çekirdekli hücre tiplerini enfekte eder. İnsandaki tüm çekirdekli hücreler MHC sınıf I moleküllerini hücre zarlarında ifade eder. Bu nedenle, insandaki çekirdekli herhangi bir hücre, virüslü virüsün CD8 + T hücreleri tarafından tanınmasına yol açan virüs membranlarının (virüs tarafından enfekte olmuşsa) hücre zarları üzerinde sunma yeteneğine sahiptir. Sonuç olarak, virüs bağışıklık saldırısından uzaklaşamaz ve insan viral enfeksiyonun üstesinden gelir.

Şekil 11.3A ve B: (A) IVIHC sınıf I polipeptid zincirleri ve viral peptid montajının şematik diyagramı ve antijen sunan hücrenin yüzey membranı üzerinde MHC sınıf I-viral peptid kompleksinin ifadesi.

Viral enfekte olmuş konakçı hücrede viral genom kopyalanır ve viral polipeptide dönüştürülür. Proteasom, viral polipeptidi kısa viral peptitlere indirger. TAP kısa viral peptidleri kaba endoplazmik retikulum (RER) içine taşır. RER içinde viral peptid, MHC sınıf I-viral peptid kompleksi oluşturmak için MHC sınıf I molekülüne bağlanır. Kompleks RER'den ayrılır ve Golgi'ye ulaşır. Golgi'den karmaşık bir ekzositik vezikül olarak ortaya çıkar.

Ekzositik vezikül zarı, viral enfekte olmuş konakçı hücrenin hücre zarı ile birleşerek, kompleksin CD8 + T hücresi ve (8) Şematik diyagramı ile tanınabileceği hücrenin dış yönüne eksprese edilmesiyle sonuçlanır. MHC sınıf I-viral peptid kompleksinin RER içerisinde birleştirilmesi.

RER içerisinde, calnexin, MHC sınıf la zinciri ile birleşir. Pg mikroglobulin, sınıf la zinciri ile birleşir ve calnexin, a zincirinden salınır. Calreticulin ve tapasin, sınıf la ve Pg zincirleriyle ilişkilendirilir. RER içine giren viral peptid, MHC sınıf I molekülüne bağlanır. Daha sonra, calreticulin ve tapasin sınıf I molekülünden ayrışır

Her hücre, hücreyi enfekte eden herhangi bir virüsten türetilmiş bir dizi antijenik peptidi sunma konusunda büyük bir potansiyele sahiptir. Bu, enfekte olmuş hücrenin, farklı antijen spesifikliğine sahip farklı sitotoksik T hücreleri tarafından tanınması ve öldürülmesi olasılığını arttırır.

II. Sınıf (Endositik) Yolu:

Virüslerin aksine, bakterilerin çoğu hücre dışıdır (yani bakteriler ev sahibi hücrenin dışında yaşar ve çoğalır). Makrofajlar en önemli fagositik hücrelerdir. Makrofajlar dış ortamdaki bakterileri endositoz (fagositoz ve pinositoz) adı verilen bir işlemle tutarlar. Bakterileri içeren endozom lizozomla birleşir. Lizozomlar, proteazlar, nükleazlar, glikozidazlar, lipazlar, fosfatazlar ve fosfatidazlar dahil olmak üzere 40'tan fazla aside bağlı hidrolaz içerir. Lizozomal enzimler bakteriyel proteinleri bir dizi kısa peptid fragmanına ayırır. Kısa bakteri antijen peptidi fragmanı, MHC sınıf II molekülüne kompleksleştirilir ve CD4 + T hücresinin T hücre reseptörüne sunulur (Şekil 11.4).

Şekil 11.4: Antijen işleme ve antijen sunumunun II. Sınıf yolunun şematik diyagramı.

Hücre dışı ortamdaki bakteriler makrofajlar tarafından yutulur. Fagosom membranı lizozomal membranlarla birleşir ve lizozomlardaki enzimler bakterileri kısa peptid fragmanlarına ayırır. MHC sınıf II molekülü, MHC sınıf II bakteriyel peptid kompleksini oluşturmak için bakteri peptidi ile bağlanır.

Kompleks makrofajın yüzeyinde ifade edilir ve CD4 + T hücresine sunulur. CD4 + T hücresinin TCR'si, makrofaj yüzeyindeki MHC sınıf II-bakteri peptidi kompleksine bağlanır. Sonuç olarak, CD4 + T hücresi MHC sınıf II bakteriyel peptid kompleksindeki bakteriyel peptide karşı aktive edilir

Sınıf II Molekülün Bakteriyel Antijen Peptitle Bağlanma Ardışık Adımları:

MHC sınıf II molekülü, bir zincir ve P zinciri olarak adlandırılan iki polipeptit zincirinden oluşur (Şekil 11.1). MHC sınıf I molekülü gibi, MHC sınıf II molekülü de kaba endoplazmik retikulum (RER) boyunca polisomlar üzerinde sentezlenir. Sınıf n molekülü, hücrenin hücre dışı ortamından türetilen peptidleri bağlamaya mahkumdur.

Bu nedenle, sınıf II molekülü, RER'e de giren endojen peptidlere (viral peptitler gibi) bağlanmamalıdır. Endojen peptidin sınıf II molekülüne bağlanması, "değişmeyen zincir" adı verilen bir polipeptit zinciri tarafından önlenir. Değişmeyen zincir, MHC sınıf II molekülünün antijen bağlanma oluğu ile birleşir ve endojen peptidin sınıf II molekülüne bağlanmasını önler. Değişmeyen zincir ayrıca, II. Sınıf molekülün a ve P polipeptid zincirlerinin katlanmasında ve bunların RER'den Golgi kompleksine çıkışında önemli rol oynuyor gibi görünmektedir (Şekil 11.5).

Sınıfı değişmeyen zincir kompleksi, RER'den Golgi kompleksine ve Golgi kompleksinden erken endozomlara taşınır. Kompleks, erken endozomdan geç endozoma geçer. Endozomlardaki proteolitik enzimler, değişmeyen zinciri bozar. Ancak CLIP (sınıf Il ile ilişkili değişmeyen zincir peptidi) olarak adlandırılan kısa bir peptid fragmanı, sınıf II molekülünün peptit bağlama oluğunda kalır.

Geç endozomdan kompleks, bakteriyel antijen peptidlerini içeren lizozoma ulaşır. Lizozom içinde CLIP fragmanı uzaklaştırılır ve bakteriyel antijen peptidi, sınıf II molekülünün peptit oluğuna bağlanır. CLIP'nin çıkarılması ve antijen peptidin sınıf II molekülüne yüklenmesi HLA-DM proteini adı verilen başka bir protein tarafından katalizlenir (HLA-DM geni tarafından kodlanır).

Daha sonra, sınıf Il-antijen peptid kompleksi içeren lizozom, hücre zarına hareket eder. Lizozom membranı, hücre membranı ile birleşerek, hücrenin dış cephesine doğru sınıf Il-antijen peptidi kompleksinin gösterilmesine neden olur.

Hücre yüzeyindeki MHC sınıfı Il-antijen peptidi kompleksi yardımcı (CD4 + ) T hücresine sunulur.

Şekil 11.5:

MHC sınıf II molekülünün bakteriyel antijen peptidi ile bağlanmasının ardışık aşamalarının şematik diyagramı. A ve β zincirleri MHC sınıf II molekülü, RER içerisinde sentezlenir. Sınıf II molekülünün antijen bağlanma oluğu, “değişmez zincir” olarak adlandırılan bir polipeptit zinciri tarafından işgal edilir.

Sınıf II molekülü değişmez zincirle birlikte Golgi kompleksine ve daha sonra erken endozom'a taşınır. Geç endozomda, Değişmeyen zincir bozulur, ancak CLIP adı verilen küçük bir peptid, peptit bağlama oluğunda kalır. Lizozom içinde, CLIP fragmanı çıkarılır ve bakteriyel antijen peptidi, MHC sınıf II bakteriyel peptidi kompleksi oluşturmak üzere antijen bağlama oluğuna yüklenir. Lizozomal membran makrofaj membranı ile kaynaşır ve CDC + T hücresi tarafından tanınabileceği makrofajın dış yönüne MHC sınıf II-bakteri peptid kompleksini ifade eder

Sınıf II yolağı ayrıca antijen işlemenin “dışsal yolu” olarak da adlandırılır, çünkü esas olarak APC'nin dışından toplanan proteinlere etki eder.

Hücre içinde, sınıf I ve sınıf II molekülleri farklı yollarda hareket eder ve farklı bölmelerdeki antijenik peptitler için karmaşıktır. Bu tür bir bölümlendirme, sınıf I ve sınıf II moleküllerinin iki farklı kaynaktan (yani hücre içi ve hücre dışı kaynaklar) türetilen antijen peptitlerini elde etmesine yardımcı olur. Sınıf I molekülleri, konak hücre içinde sentezlenen peptidlere (viral peptitler gibi) bağlanır ve bağlanma, RER'de gerçekleşir (Tablo 11.2). Öte yandan, sınıf II molekülleri, konak hücre içinde sentezlenen peptidlere bağlanmaz. Sınıf II molekülleri, hücre dışı ortamdan türetilmiş peptidlere bağlanır ve bağlanma, hücre dışı peptidleri içeren lizozomlar içinde gerçekleşir.

Birincisi, sınıf II yolunda, yabancı antijen peptitlerinin konakçı hücrelerin içinde sentezlenmediğini not etmek gerekir. (Buna karşılık, yabancı antijen peptidleri, sınıf I yolundaki konakçı hücrelerin içinde sentezlenir).

İhtiyaç duyulan zamanlarda antijen işleme ve bir hücrenin antijen sunumu geliştirilir. Örneğin, IFNy, konakçı hücreler üzerinde hem sınıf I hem de sınıf II moleküllerinin ekspresyonunu indükleyerek T hücrelerine antijen sunumu artar.

Buna karşılık, bazı mikroplar MHC moleküllerinin ekspresyonunu aşağı düzenleyebilir (yani azaltabilir). MHC molekülü ekspresyonunun aşağı regülasyonu nedeniyle, antijen peptit ekspresyonunun sayısı da azalır. Sonuç olarak, mikrobiyal antijenlerin ekspresyonu şansı da azalır ve mikrop öldürülmekten kaçar. (Örneğin. Herpes simpleks virüsü, Herpes simpleks virüsü bulaşmış bir hücrede I sınıfı yolu bloke eden bazı proteinler üretir).

Öldürülmüş / Peptid Aşılarının ve Canlı Viral Aşıların Neden Olduğu Bağışıklık Yanıtlarındaki Farklılıklar:

Öldürülen / peptid aşıları makrofajlar tarafından yutulur ve sınıf II yolu boyunca işlenir (çünkü öldürülen / peptid aşıları makrofajların dışından yutulur ve makrofajlar içinde çoğalmazlar). Bu, öldürülmüş / peptid aşı antijenlerinin, sınıf II yolu boyunca makrofajlarla CD4 + T lenfositlere sunulmasıyla sonuçlanır. Öldürülen / peptid aşısı ayrıca B hücreleri üzerindeki yüzey immünoglobülinlerine bağlanır ve B hücrelerini aktive eder.

Aktive edilmiş B hücreleri, aktive edilmiş CD4 + T hücrelerinden yardım alır ve öldürülmüş / peptid aşı antijenine karşı antikorlar salgılar. Bu nedenle antikorlar, öldürülen / peptid aşılarının verildiği mikroplara karşı korunmada önemli bir rol oynar. Öldürülen / peptid aşıları hiçbir hücreye bulaşmaz ve konakçı hücre içinde çoğalır. Bu nedenle öldürülen / peptid aşı antijenleri MHC sınıf I molekülleri ile birlikte sunulmaz ve CD8 + T hücre tepkileri bunlara karşı uyarılmaz.

Oysa canlı viral aşılar, konakçı hücrelere enfekte eder ve konakçı hücrelerin içinde çoğalır. Sonuç olarak, MHC sınıf I molekülleri ile birlikte viral antijenler sitotoksik T lenfositlere sunulur. Bu, viral antijenlere karşı sitotoksik immün yanıtların gelişmesine neden olur. Bununla birlikte, antikorlar ayrıca canlı viral aşılara karşı uyarılmaktadır. (Aşıdaki canlı virüslerin bazıları immün mekanizma tarafından ölür veya öldürülür. Öldürülen virüsler makrofajlar tarafından alınır ve MHC sınıf II molekülleri ile birlikte T hücrelerine sunulur.

Sonuç olarak, virüse karşı yardımcı T hücresi tepkileri indüklenir. Aşıdaki canlı veya ölü virüslerin bazıları doğrudan B hücresinin yüzey immünoglobülinine bağlanabilir ve bir antikor tepkisi uyandırabilir. Böylece antikorlar canlı viral aşılamadan sonra da oluşurlar.) Fakat antikorlar canlı hücrelere girmez ve hücre içi virüslere saldırmaz. Bu nedenle sitotoksik T hücresi tepkileri, canlı viral aşıların neden olduğu ana koruyucu tepkilerdir. Ancak, antikorlar virüse saldırabilir:

a. virüsün konakçıya giriş zamanı ile konakçı hücreye giriş zamanı arasındaki aralıkta ve

b. Virüs bulaşmış bir hücreden salınması ile bir sonraki hücreye başka bir hücreye girişi arasındaki zaman aralığında.

T Lenfosit Aktivasyonu:

Yardımcı veya sitotoksik T lenfositleri, T hücresi reseptörlerinin (TCR'ler) APC'lerin yüzeylerindeki MHC molekülü-antijen peptid komplekslerine bağlanması üzerine aktive edilir.

MHC molekülüne komplekslenen antijenik peptit iki farklı etkileşim bölgesine sahiptir:

ben. TCR ile etkileşime giren antijen bölgesine epitop denir.

ii. MHC molekülü ile etkileşime giren diğer etkileşime giren bölgeye anlaşma denir. T hücresi üzerindeki TCR, 8 transmembran proteininin bir kompleksidir. Bunlar arasında, a ve y zincirleri, MHC-antijen peptid kompleksindeki antijen peptidine bağlanır. TCR'nin diğer 6 protein zincirine CDS kompleksi adı verilir.

T hücresinin aktivasyonu, T hücresinin TCR'si ile APC üzerindeki MHC molekülü-antijen peptidi kompleksi arasında iki bağlanma gerektirir.

Yardımcı T Hücre Aktivasyonu:

Yardımcı T hücre aktivasyonu, aşağıdaki iki bağlama gerektirir:

ben. Yardımcı T hücresinin TCR'sinin a ve β zincirleri, MHC sınıfı Il-antijen peptidi kompleksindeki antijen peptidine bağlanır.

ii. Yardımcı T hücresi üzerindeki CD4 molekülü, MHC sınıf II molekülünün p2 alanına bağlanır.

Bu iki bağlanma üzerine, TCR'nin CD3 kompleksi, antijen tanımayı transmembran sinyallerine dönüştürür. Sinyaller yardımcı T hücresini aktive eder.

Sitotoksik T Hücre Aktivasyonu:

Sitotoksik T hücresi aktivasyonu, aşağıdaki iki bağlama gerektirir:

ben. Sitotoksik T hücresinin TCR'sinin a ve ins zincirleri, APC üzerindeki MHC sınıf I-antijen peptidi kompleksindeki antijen peptidine bağlanır.

ii. Sitotoksik T hücresinin CD8 molekülü, MHC sınıf I molekülünün a3 alanına bağlanır.

Bu iki bağlanma üzerine, sitotoksik T hücresinin CDS kompleksi, sitotoksik T hücresinin aktivasyonuna yol açan sitotoksik T hücresine sinyaller gönderir.

T Hücrelerinin MHC Kısıtlaması:

“T hücrelerinin MHC kısıtlaması” nın anlamını anlamalıyız. “Sınıf I MHC sınırlı T hücresi”, T hücresinin antijeni, yalnızca antijen MHC sınıf I molekülü ile birlikte sunulduğunda tanıdığı anlamına gelir. Bu nedenle CD8 + T hücreleri, sınıf I kısıtlı T hücreleridir.

“Sınıf II MHC sınırlı T hücresi”, T hücresinin yalnızca MHC sınıf II molekülü ile birlikte antijeni tanıdığı anlamına gelir. Yani CD4 + T hücreleri, sınıf II kısıtlı T hücreleridir.

Sınıf I veya sınıf II kısıtlaması, belirli bir antijen tarafından indüklenen immün yanıt tipinin belirlenmesinde önemli bir faktördür. Viral antijenler, sınıf I moleküllerine komplekslenir ve virüs bulaşmış konakçı hücreleri öldüren CD8 + T hücrelerine sunulur. Oysa birçok bakteri antijeni, sınıf II molekülleri ile kompleksleştirilir ve antikor tepkisine yol açan CD4 + T yardımcı hücreler tarafından tanınır.

İnsan Lökosit Antijeni HLa / Kompleksi:

1950'lerde, çok sayıda kan nakli geçiren ve birkaç kez hamile kalan kadınların, serumlarında, diğer insanların lökositleriyle reaksiyona giren bazı antikorları olduğu keşfedildi. Bu antikorlarla reaksiyona giren lökosit membran glikoproteinleri, insan lökosit antijenleri (HLA) olarak adlandırıldı.

Şimdi HLA terimi, insan ana histocompatable kompleksi (MHC) proteinleri ile eş anlamlı olarak kullanılmaktadır.

HLA kompleksindeki genler, MHC proteinlerini kodlar. İnsanlarda HLA kompleksi, kromozom 6'nın kısa kolunda, merkezden yaklaşık 15 santimorganda (rekombinant harita mesafesi) bulunur. HLA kompleksi yaklaşık 4000 kb'nin üzerinde uzanır ve HLA bölgesinde 100'den fazla gen bulunur.

Farede, MHC genleri 17 kromozomunda bulunur ve buna H-2 kompleksi denir.

İnsan HLA gen kompleks bölgesinin, sınıf I bölge ve sınıf II bölge olmak üzere iki bölgeye sahip olduğu açıklanmaktadır (Şekil 11.6).

Sınıf I Genler:

HLA sınıf I gen bölgesi, HLA kompleksinin telomerik ucundadır. Sınıf I bölgesinde birçok gen var.

ben. HLA-A, HLA-B ve HLA-C olarak bilinen üç sınıf I gen vardır ve bunlar tarafından kodlanan proteinlere (sırasıyla HLA-A, HLA-B ve HLA-C proteinleri) MHC sınıf I histo uyumluluk proteinleri denir. .

ii. Sitokinler için genler, tümör nekroz faktörü a (TNFa) ve tümör nekroz faktörü P (TNPP) HLA-B lokusuna yakındır.

iii. HLA-G geni olarak adlandırılan bir başka gen de sınıf I bölgesindedir.

II. Sınıf Genler:

HLA Sınıf II gen bölgesi aynı zamanda birçok gene sahiptir.

ben. HLA-DP, HLA-DQ ve HLA-DR olarak bilinen üç sınıf II geni vardır ve bunlar tarafından kodlanan proteinlere (sırasıyla HLA-DP, HLA-DQ ve HLA-DR proteinleri) MHC sınıf II proteinleri denir. .

ii. 'Antijenik peptid-1' taşıyıcısı 'için gen (TAP-1).

iii. 'Antijenik peptid-2' taşıyıcısı '(TAP-2).

iv. 'Düşük moleküler ağırlıklı protein 2' (LMP2) için gen.

v. 'Düşük moleküler ağırlıklı protein 7' (LMP7) için gen.

vi. HLA-DM gen lokusu da sınıf II bölge içerisindedir.

vii. Bu genlerin dışında, fonksiyonları bilinmeyen başka genler de vardır.

Bir bireyde, bir kromozomdaki HLA kompleksi üç sınıf I lokusuna (HLA-A, HLA-B ve HLA-C) ve üç sınıf II lokusuna (HLA-DP, HLA-DQ ve HLA-DR) sahiptir. Bir bireyde biri baba, diğeri anneden olan bir çift kromozom vardır. Bu nedenle, her bireyin altı sınıf I lokusu (iki HLA-A, iki HLA-B ve iki HLA-C lokusu) ve altı sınıf II loki (iki HLA-DP, iki HLA-DR ve iki HLA-DQ lokusu) vardır.

Polimorfizm, popülasyonun farklı üyeleri tarafından iki veya daha fazla alel taşıyan bir gen loküsüne uygulanan terimdir (Buna karşılık, monomorfik gen lokusu, popülasyonun tüm üyelerinde aynı aleli taşır.) Her MHC geninin, verimini veren birçok alternatif versiyonu vardır. biraz farklı sekanslara sahip proteinler (yani her bir genin birçok farklı aleli vardır).

Her bir noktanın tanınan alellerinin sayısı (Anthony Nolan Kemik iliği Güveninin HLA Bilişim Grubu'na göre):

HLA-A-124 alelleri

HLA-B-258 alelleri

HLA-DR-265 alelleri

HLA-DQ-58 aleller

HLA-DP-99 aleller

Bu tür çeşitliliğe alel polimorfizm denir. Bu arada, HLA genleri bilinen en polimorfik genetik sistemdir. HLA alelleri arasındaki hemen hemen bütün polimorfizm, MHC proteinlerinin antijen peptid bağlayıcı oluk içinde ve çevresinde bulunan amino asit dizilerini içerir.

Bir bireyde, tüm HLA genleri ortak olarak ifade edilir. Bu nedenle, altı sınıf I proteini (iki HLA-A, iki HLA-B ve iki HLA-C proteini) ve altı sınıf II proteini (iki HLA-DP, iki HLA-DQ ve iki HLA-DR proteini) üzerinde hücre yüzeyi.

Bir bireyin her iki kromozomu aynı HLA proteinini kodladığında, bireyin belirli HLA genine göre (örneğin, her iki kromozomun da HLA-A6 koduyla) homozigot olduğu söylenir. Bir bireyde iki kromozomdaki genlerin farklı HLA proteinleri kodlaması durumunda, bireyin belirli HLA genine göre heterozigot olduğu söylenir (örneğin, bir kromozom kodu HLA-6 ve diğer kromozom kodları HLA-8).

TAP-1 ve TAP-2 genleri, antijen işlemenin endojen yolunda yer alan proteinleri kodlar.

Klasik Olmayan MHC Genleri:

Klasik olmayan genlerin kodladığı proteinler yapısal olarak sınıf I veya sınıf II proteinlerine benzer, ancak bağışıklık bakımından farklı rollere sahiptir (örneğin, HLA-G proteini fetal-maternal arayüzünde bağışıklık tepkilerini kontrol eder).

Dolayısıyla, HLA gen kompleksi, çoğu antijen işleme ve sunuma katılan birçok yakın bağlantılı gen içerir. Bununla birlikte, bu bölgedeki diğer birkaç gen (tümör nekroz faktörü a ve β kompleman faktörleri C2, C4, B ve F gibi genler) başka fonksiyonlara sahiptir. MHC genleri ile ilişkilerinin önemi bilinmemektedir.

Antijen Sunumunun Üçüncü Yolu:

Genellikle proteinler / glikoproteinler kazanılmış bağışıklık tepkilerini indükleyebilir. Protein / glikoprotein antijenleri, MHC sınıf I veya MHC sınıf II yolları yoluyla T hücrelerinin aktivasyonuna yol açan T hücrelerine sunulur. Bununla birlikte, son veriler üçüncü bir antijen sunum yolunun varlığını göstermektedir.

Üçüncü yolun, mikobakterilerin antijenik lipidlerini ve glikolipitlerini sunması önerilmektedir. APC'lerdeki CD1 ailesi moleküllerinin Mycobacterium tuberculosis ve Mycobacterium leprae'nin lipoarabinomannanının miklik asidini sunduğuna inanılmaktadır. Ancak üçüncü antijen sunum yolunda yer alan tam mekanizma ve adımlar bilinmemektedir.

Klinik anlamı

MHC ve Hastalık Derneği :

Çok sayıda aile ve popülasyon çalışması, bazı MHC molekülleri ile bazı hastalıklar arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir. Tablo 11.3'te MHC ile hastalıklar arasındaki en önemli ilişkilerden bazıları listelenmiştir. Tabloda görüldüğü gibi, birçok otoimmün hastalık, belirli MHC moleküllerini taşıyan kişiler arasında daha sık görülür. Örneğin, ABD Kafkas popülasyonunda, HLA-B27 molekülü olan bir kişinin, HLA-B27 molekülü olmayan bir kişiye kıyasla, ankilozan spondilit denilen bir hastalığa yakalanma riski 80 kat artmıştır.

HLA ve hastalık ilişkisinin önemi bilinmemektedir. Belirli HLA molekülünün hastalığın gelişiminden sorumlu olup olmadığı veya belirli HLA molekülünün sadece başka bir genin (hastalıktan öncelikle sorumlu olabilir) bir belirteci olup olmadığı bilinmemektedir.

MHC ve hastalık ilişkisi 'göreceli risk' olarak gösterilir. Belirli bir HLA markerine sahip bireylerde, her bir hastalığın göreceli sıklığını, bu markeri taşımayan bireylerde, hastalığın frekansına kıyasla, tuhaf bir orandır.

Belirli bir HLA tipi olan hastalarda hastalık insidansı, bu HLA tipi olmayan hastalarda hastalık insidansıyla karşılaştırılır ve göreceli risk olarak ifade edilir. Nispi risk, hasta popülasyonundaki HLA alelinin sıklığının, verilen genel popülasyondaki HLA alelinin sıklığına bölünmesiyle hesaplanır.

Nispi risk = (HLA Ag + / HLA Ag + ) hastalık popülasyonunda / (HLA Ag + / HLA Ag + ) kontrol popülasyonunda

Tablo 11.3: Caucasoid'de HLA ve otoimmün hastalık birlikteliği:

HLA alleli

Otoimmün rahatsızlığı

Bağıl risk

DR2

Çoklu skleroz

4

DR2

Sistemik lupus eritematoz

3.5

DR3

Spgren sendromu

10

DR3

Çölyak hastalığı

12

DR3

İnsüline bağımlı diabetes mellitus

5

DR3

Kronik aktif hepatit

14

DR4

Romatoid artrit

6

DR4

Pemfigus vulgaris

24

B27

Ankilozan spondilit

90

Göreceli 1 riski, HLA alelinin hasta popülasyonunda olduğu kadar kontrol popülasyonunda da aynı sıklıkta ifade edildiğini ve dolayısıyla HLA alelinin hastalık için herhangi bir yüksek risk vermediğini gösterir. But a higher relative risk value implies that the chances of association of the disease with this HLA allele is more; and consequently, a person with this HLA allele has more chance of developing the disease. (For example, the relative risk for the disease chronic active hepatitis and HLA DR3 is 14. That means an individual with HLA DR3 has 14 times more chance of developing chronic active hepahtis than those who lack HLA DR3 in the same population.)

Clinical Applications of HLA Typing:

1. HLA typing of the donor and recipient is an essential procedure before transplantation of an organ. HLA typing helps in the identification of a donor who has HLA antigens similar to the HLA antigens of recipient.

2. The clinical value of HLA typing for diagnosis is limited to HLA B27 and ankylosing spondylitis. Even here one should remember the possibilities of 10 percent false-positive and false-negative rates.

3. HLA studies may be of value in genetic counseling and early recognition of some diseases in families (eg idiopathic hemochromatosis or congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency).

4. Because of the high degree of polymorphism of HLA genes and their products, HLA typing is a powerful tool for paternal typing and other medicolegal applications. (Blood group antigens, HLA, serum proteins, red cell enzymes, and DNA polymorphisms of an individual are unique and may be used to determine the parentage. It is usually possible to exclude a falsely accused person; but these tests cannot prove that a particular man is the father of the child in question).

5. Anthropologic studies: Because certain red cell and HLA antigens are restricted to specific geographic areas, analysis of the frequencies of these antigens is of interest in studying the origin and migration of people of different races. Antigens such as HLA-B8 and HLA-Al are common in Caucasians of European origin, but absent in Orientals.