Romatoid Artrit Tedavisine Moleküler Yaklaşımlar (RA)

Romatoid Artrit Tedavisine Moleküler Yaklaşımlar Ashok Kumar!

Romatoid artrit (RA) tedavisine moleküler yaklaşımlar hakkında bilgi edinmek için bu makaleyi okuyun.

Giriş:

Romatoid artrit (RA) için mevcut tedavilerin çoğu, etki mekanizmalarını çok az anlayan ampirik gözlemlere dayanır. RA geleneksel olarak anti-enflamatuar ilaçlarla (steroidal ve steroidal olmayan) ve hastalık değiştirici anti-romatizmal ilaçlarla (DMARD) tedavi edilmiştir. Birincisi iltihabı baskıladığı halde, ikincisi proksimal bir aşamada hareket eder, böylece patogenezde daha temel bir noktayı kontrol eder. Antiinflamatuar ajanlar kemik erozyonlarını önleyemez; Bununla birlikte, DMARD'lar, onları tamamen engellemiyorsa yavaşlarlar.

DMARD'ların hareketindeki yavaşlık nedeniyle, iltihapların hemen giderilmesi için anti-enflamatuar ajanlar birlikte verilir. Remisyonlar (kısmi veya tam) ilaçlar kesildikten sonra devam etmediğinden, ilaçların yıllarca birlikte sürdürülmesi gerekir, bu nedenle hastaları uzun vadede ciddi olumsuz etki riskine maruz bırakır. RA etiyolojisi şu anda bilinmemekle birlikte, patojenik sürecin belli bir ölçüde anlaşıldığı anlaşılmaktadır. Çok önemli bir adımda bir blok oluşturarak devam etmekte olan yıkıcı süreci tutuklamak mümkün olabilir.

Moleküler tıp alanında kaydedilen ilerlemeyle birlikte, RA yönetimine moleküler yaklaşımları başarıyla kullanma umutları gerçek olmuştur. Bu, uzun yıllar boyunca uzun süren, yokuş aşağı bir seyir izleyen bu sakatlayıcı hastalığın tedavisine yeni bir boyut ekledi.

Hasta, umudunu kaybetmeye başladığı zaman, genellikle bir aşamaya ulaşılır, çünkü doktor, terapötik donanımını çoktan tüketmiştir ve hastalık, hiçbir gecikme belirtisi göstermemektedir. Bu bağlamda moleküler yaklaşımların önemi büyüktür. Aslında çok sayıda seçenek sunan tamamen yeni bir yöntem.

Nitekim, RA için herhangi bir yeni hastalık değiştirme / kontrol etme terapisi memnuniyetle karşılanmaktadır, çünkü bugüne kadar mevcut tüm DMARD'lar sınırlı bir etkinlik süresi göstermiştir. Aşağıdaki gözden geçirme, bu alanda kaydedilen ilerlemeyi özetlemektedir.

Moleküler Yaklaşımlar:

Temel olarak, dört terapötik hedef, Hücresel, sitokinler, yapışma molekülleri ve varsayılan antijenlerdir.

Hücresel Hedefler:

Önemli kanıtlar, T hücrelerinin, özellikle CD4 + 'nın RA patogenezinde önemli bir rol oynadığı görüşünü desteklemektedir. Bu nedenle, torasik kanal drenajı, total lenfoid ışınlama ve siklosporin yararlı terapötik yaklaşımlar olarak kullanılmıştır. RA'da T hücrelerine yönelik çeşitli biyolojik ajanlar denenmiştir. Anti-CD4 monoklonal antikoru (cM-T412) RA hastalarında uzun süre CD4 hücrelerinin tükenmesine neden olmuştur. Bununla birlikte, klinik çalışmalar, plasebo ile karşılaştırıldığında cM-T412'nin herhangi bir klinik faydasını gösteremedi.

Campath antijeni (CD52) tüm lenfositlerde ve bazı monositlerde bulunur. CD52 antijeninin işlevi bilinmemektedir. Hümanize murin anti-CD52, RA hastalarında kontrolsüz bir klinik çalışmada kullanıldı. CD4 hücrelerinin uzun süre tükenmesine rağmen, önemli bir fayda gözlenmedi. Benzer şekilde, anti-CD7 antikoru ve anti-CD5 ricin toksin konjugatı sadece lenfopeni üretti ancak klinik fayda sağladı.

Yukarıdaki hayal kırıklığı yaratan sonuçların ışığında, daha spesifik stratejiler (aktif T hücrelerine yönelik) düşünülmüştür. Aktive T hücreleri, istirahat T hücrelerinde eksprese edilmeyen IL-2 reseptörünü (CD25) eksprese eder. Anti-CD25 kullanılarak RA hastaları üzerinde yapılan küçük klinik çalışmalar, mütevazı klinik fayda göstermiştir, ancak kontrollü çalışmalar yapılmamıştır.

Genetiği değiştirilmiş Dipteria Toksin-IL-2 füzyon proteini ('DAB-486 IL-2') RA hastaları üzerinde plasebo kontrollü bir klinik çalışmada kullanılmış ve mütevazı bir klinik fayda gösterilmiştir. Olumsuz etkiler mide bulantısı, ateş ve yüksek transaminazlardır.

Daha da spesifik yaklaşımlar, otomatik reaktif T hücreleri / TCR peptidlerini kullanarak aşılamayı içerir. Bu, hayvan modellerinde başarılı bir stratejidir ancak klinik çalışmalar hala yetersiz ve net değildir. IFA'da TCR'lerden (Vbeta3, Vbetal4 ve Vbetal 17) türetilmiş 3 peptitten oluşan bir kombinasyondan oluşan IR501 terapötik aşı kullanılarak çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli, faz II klinik denemesi yapıldı.

Aktif RA'lı toplam 99 hasta, kontrol olarak yalnızca 90 µg (n = 31) veya 300 µg (n = 35) IR501 veya İFA aldı (n = 33). Çalışma ilacı ve plasebo 0, 4, 8 ve 20. haftalarda tek bir intramüsküler enjeksiyon (1 mi) olarak uygulandı. IR501 ile yapılan tedavi güvenli ve iyi tolere edildi.

Kayıtlı tüm hastalar, 90 ug dozaj grubu, üçüncü enjeksiyondan sonra 20 haftalık zaman noktasında kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir gelişme gösterdi. İyileşme eğilimleri, dördüncü enjeksiyondan sonra 24. haftada hem 90 ug hem de 300 ug dozaj gruplarında gösterilmiştir. Hastalıkla ilişkili antijen sunan hücreleri hedef alan bir başka yaklaşım, deney hayvanlarında başarıyla kullanılmıştır. Klinik çalışmaların sonuçları bekleniyor.

Sitokin Hedefleri:

Th1 / Th2 paradigması:

Artık RA'nın 'Th1 baskınlığı' olan bir hastalık olduğu iyi bilinmektedir. Başka bir deyişle, tip 1 T yardımcı hücreleri tarafından salgılanan pro-enflamatuar sitokinler patogenezinde baskındır. Bu sitokinler arasında TNF-a, IL-1, interferon-y ve IL-12 bulunur. Aynı sitokinlerin ayrıca akut allogreft reddi ve reaktif artritte aktif bir rol oynadığı gösterilmiştir. Öte yandan, Th2 sitokinleri (IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 ve IL-13) SLE, skleroderma ve kronik GVHD'de baskın olma eğilimindedir. Thl ve Th2 sitokinleri fonksiyonel olarak birbirlerine karşı antagonistiktir (13).

Bu nedenle, RA'ya olan tedavi yaklaşımının Th1 sitokinlerini spesifik olarak yönlendirmeyi veya Th2 sitokinlerini arttırmayı amaçlaması mantıklıdır. Bu yaklaşım şu anda biraz fütüristik görünmekle birlikte, bu paradigmaya dayanan tedavilerin etkinliğine dair kanıtlar mevcuttur.

Pratik bir yaklaşım olarak Th1 down düzenlemesi:

Sinovyal makrofajlar, RA'nın patogenezinde rol oynayan başlıca pro-enflamatuar sitokinler olan IL-1β ve TNFa'yı salgılar. Bu sitokinler, sinovyal proliferasyonu ve kollajenaz sentezini uyarır. Bu, kıkırdak bozulmasına, kemiğin emilmesine ve proteoglikan sentezinin inhibisyonuna yol açar. Enflamatuar sürecin çoğalmasına neden olan hücresel yapışma moleküllerinin ekspresyonu artmıştır. TNF-α salgısı, IL-1, IL-6 ve arakidonik asit metabolitlerinin salınmasını uyarır.

IL-1β ve mRNA düzeylerinin, RA'lı hastaların sinovyum ve sinovyal sıvısında anlamlı olarak arttığı gösterilmiştir. Kıkırdak pannus kavşağındaki makrofajlar artan miktarda IL-1 amounts salmaktadır.

Bu sitokinlerin efektör fonksiyonlarını in vivo olarak düzenlemek veya inhibe etmek için dört genel yaklaşım kullanılmıştır:

Çözünür Reseptörler:

Çözünür reseptörler serbest, dolaşımdaki sitokinleri bağlayabilir ve böylece hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanmasını önler. Trans-membran ve intra-sitoplazmik alanlardan yoksun olmalarına rağmen, bunların bağlanma afinitesi, membran bağlı reseptörlerinki ile karşılaştırılabilir. Bununla birlikte, bu moleküllerin etkili olabilmesi için uzun süre dolaşımda kalmaları gerekir. Bu amaca ulaşmak için, bir yaklaşım reseptör molekülünü insan IgG'sinin Fc kısmı ile kaynatmaktır.

Antikorlar:

Başka bir yaklaşım, anti-sitokin antikorları kullanmaktır. Bu antikorların hedef sitokin için afinitesi, hücre yüzeyi reseptörlerinden daha fazla olmalıdır.

Hücre Yüzey Reseptörü Antagonistleri:

Bunlar, hücre yüzeyindeki zar reseptörüne bağlanmak için sitokinle rekabet eden rekombinant teknoloji tarafından üretilen biyolojik olarak aktif olmayan proteinlerdir. Büyük dozlar gereklidir, çünkü bu yaklaşım oldukça yetersiz bulunmuştur.

İnhibitör Sitokinlerin Düzenlenmesi:

Th2 hücrelerinin ürünleri, Thl fonksiyonlarını negatif olarak düzenlediğinden, bunlar, RA-Böylece, hem IL-4 hem de IL-10, Thl yanıtlarını bastırmak için faydalı bir şekilde kullanılabilir. IL-10, IL-1 reseptör antagonisti (IL-1ra) ekspresyonunu da artırabilir.

Klinik Çalışmaların Sonuçları:

TNF-α blokerleri:

Etanersept:

Etanersept (Enbrel), TNF-alfaya bağlanan ve doğal çözünür reseptörden daha uzun bir yarı ömre sahip olan insan IgG'sinin Fc kısmı ile genetik olarak kaynaşmış bir çözünür TNF-a reseptörü II'dir (p75). ABD FDA tarafından en az bir DMARD'a yetersiz yanıt veren orta ila şiddetli RA tedavisi için onaylanmıştır.

Etanerseptin Etkinliği:

Aşağıdaki çalışmalar RA'da etanerseptin etkinliğini doğrulamıştır:

1. Çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir deneme etanersept (0.25, 2 veya 16 mg / m2), üç ay boyunca haftada iki kez deri altından uygulandı. 16 mg / m2 alan hasta grubunda ACR-20 (Amerikan Romatoloji Kliniği yüzde 20) plasebo için yüzde 75'e karşılık yüzde 75, P <0.001) gösterdi. Ancak fayda tedavinin kesilmesinden sonra hızla ortadan kalktı. .

2. Başka bir çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada, DMARD'lere yetersiz cevap veren aktif RA'lı 234 hasta, haftada iki kez deri altı subkutan etanersept enjeksiyonlarına, 10 ya da 25 mg ya da plaseboya randomize edildi.

ACR-20 kriterleri kullanılarak altı ayda, etanersept 25 mg dozla tedavi edilen grupta hastalık aktivitesini anlamlı şekilde azalttı (plasebo için% 11'e karşı% 59, P <0.001). ACR-50 yanıtı için karşılık gelen rakamlar% 40 idi. plasebo için yüzde 5'e karşılık (P <0.001).

3. Etanersept tedavisinin eklenmesinin, metotreksat tedavisine yalnızca kısmi yanıtı veren hastalara ek fayda sağlayıp sağlamadığını görmek için başka bir deneme yapılmıştır. Seksen dokuz hasta, metotreksat almaya devam ederken haftada iki kez deri altından etanersept 25 mg veya plasebo almaya rastgele atandı.

24 haftada, etanersept artı metotreksat alan hastalar, tüm hastalık aktivitesi ölçümlerine göre, plasebo + metotreksat alanlara kıyasla anlamlı derecede daha iyi sonuçlara sahipti. Bir ACR-20 tepkisi, plasebo için yüzde 27'ye karşılık yüzde 27'ye, plasebo için ise yüzde 3'e karşılık ACR-50 tepkisi elde edildi.

Etanerseptin en sık görülen yan etkisi hafif ila orta şiddette enjeksiyon bölgesi reaksiyonudur. Bu, tedavinin ilk ayında hastaların yüzde 37'sinde görülür. Pratik bir çözüm enjeksiyon bölgesini döndürmektir.

Ciddi enfeksiyonların yaklaşık yüzde 3'ünde ve anti-ds DNA antikorlarının gelişiminde yüzde 15 oranında bir sıklık vardır. 25.000 hastada etanersept kullanımından kaynaklanan altı ölümün ciddi enfeksiyonlara bağlandığı görülmüştür.

SLE veya lenfoproliferatif bozukluk vakası bildirilmemiştir. Bu ajanın RA tedavisinde yeri hala araştırılmaktadır. Etanersept hamile ve emziren kadınlarda kontrendikedir. Aktif enfeksiyon varlığında da kaçınılmalıdır. TNF'nin çözünür p55 reseptörünü hedef alan bir füzyon proteini olan Lenercept, RA hastalarında da çalışılmıştır, ancak klinik olarak anlamlı herhangi bir iyileşme üretemedi.

İnfliksimab:

Bu kimerik (insan / murin) IgGl monoklonal antikorunun (mAb) TNFa'ya (cA2 veya infliksimab) 2 farklı çalışmada etkili olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, son zamanlarda yapılan büyük bir çalışma, bu ajanı gerçekten etkili olarak kanıtladı ve ABD FDA'nın RA'daki klinik kullanımı için onaylanmasını engelledi.

Bu çalışmada, metotreksat ile tedavi edilen 428 hasta beş gruptan birine randomize edildi: ya her ay ya da her ay tatbik edilen 3 mg / kg infliksimab, her ay ya da her ay tatbik edilen 10 mg / kg infliksimab ya da plasebo . Aktif tedavi alan tüm hastalara sıfır, iki ve altı haftada infliksimab uygulandı.

30 haftada, sırasıyla düşük doz, yüksek doz ve plasebo gruplarının yüzde 50, 60 ve yüzde 20'sinde minimum bir ACR 20 tepkisi gözlendi; ACR50 tepkileri sırasıyla 25 ila 30 ve infliksimab ile tedavi edilen ve plasebo gruplarının yüzde 5'inde görülmüştür. Yüksek ve düşük doz ile aylık ve diğer her ay rejimleri arasında istatistiksel bir fark yoktu.

Yan etkiler:

Yukarıdaki çalışmadaki plasebo + metotreksat grubuna kıyasla, infliksimab + metotreksat grubu baş ağrısı, diyare, döküntü, farenjit, rinit, öksürük, üst solunum ve üriner sistem enfeksiyonu gibi yan etkiler görmüştür (% 21 ve% 21).

İki hastada mAb tedavisi alındıktan 9 ve 15 hafta sonra ciddi enfeksiyonlar gelişti. Anti-çift sarmallı DNA antikorları 7 hastada (% 8) meydana geldi; bir hastada sistemik lupus eritematozus klinik bulguları gelişti.

Toplamda, bu ajanla tedavinin ardından Crohn hastalığı ve RA'lı hastalarda üç SLE vakası ve altı lenfoproliferatif hastalık vakası tarif edilmiştir. Lenfoma oluşumuyla ilgili olarak, sitotoksik ajanlar, altta yatan hastalık vb. Gibi diğer faktörlerin katkısı göz ardı edilemez.

Vücut kimerik molekülün mürin bölümünü yabancı olarak tanıdığından, bir bağışıklık tepkisi monte edilir. Bu insan anti-kimerik molekül antikoru (HACA) tepkisi, infliksimab yalnız kullanıldığı zaman hastaların yüzde 40'ında tespit edilir. Klinik etkinliği azaltıp azaltmadığı bilinmemektedir.

HACA tepkilerini azaltmak ve muhtemelen klinik fayda süresini uzatmak için, infliksimab, düşük doz (7.5 mg / hafta) metotreksat (MTX) ile kombinasyon halinde, 1, 3 ve 10 mg / kg dozlarında uygulandı. MTX uygulamasının en yüksek klinik cevap üzerinde çok az etkisi olduğu görülmesine rağmen, çoğu durumda cevapların süresini uzatmıştır.

Bir HACA yanıtının gelişimi, uygulanan dozla ters orantılıydı: 1 mg / kg alan hastaların yüzde 53'ü, 3 mg / kg alan hastaların yüzde 21'i ve 10 mg / kg alanların yüzde 7'si ile antikor geliştirdi. Eşlik eden metotreksat bu üç tedavi grubunda yanıtları sırasıyla yüzde 15, 7 ve 0'a düşürdü.

D2E7:

Bu tamamen insan bir rekombinant IgGl anti-TNFa monoklonal antikorudur.

Aşağıda klinik çalışmaların sonuçları verilmiştir:

Dört haftada, çift kör, plasebo kontrollü bir denemede; refrakter RA'lı 120 hastaya 0, 5 ila 10 mg / kg tek intravenöz infüzyon uygulandı. Bir Hastalık Aktivite Skoru (DAS) kullanılarak, plasebo infüzyonu alan hastaların yüzde 19'una kıyasla 10 mg / kg D2E7 alan hastaların yüzde 78'inde iyileşme sağlandı. Tedavi genellikle iyi tolere edildi.

Yaklaşık 2.5 hafta aralıklarla tekrarlayan intravenöz infüzyonların açık etiketli çalışmaları, etkinliğin sürdürüldüğünü ortaya koydu. RA'lı 24 hastada D2E7'nin haftalık subkutan D2E7 (0.5 mg / kg) uygulamasının çift kör, plasebo kontrollü, randomize bir denemesi de iyileşme göstermiştir. ACR-20 kriterleri kullanılarak, aktif tedavi grubunda, 3 haftada yüzde 18'lik bir plasebo tepkisine kıyasla, 12 haftada yüzde 67'lik bir yanıt oranı gözlendi.

İnterlökin-1 Reseptör Antagonisti:

LL-1'in agonist etkileri, kısmen doğal olarak oluşan bir L-1 reseptör antagonisti (IL-1ra) ile düzenlenir. Hücre yüzeyi IL-1 reseptörünü büyük bir afinite ile bağlar, ancak reseptör aktivasyon aktivitesinden yoksundur. IL-1ra, öncelikle monositler ve doku makrofajları tarafından salınır. İnterlökin 1-ra, sinoviyal hücreler ve kondrositler ile prostaglandin üretimini ve aktive sinoviyal hücreler ve artiküler kondrositler tarafından matris metaloproteinaz üretimini inhibe eder.

IL-1ra'nın RA'daki etkinliği, aktif RA'lı 472 hastanın 24 haftalık çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir çok merkezli çalışmasında incelenmiştir. Hastalar dört tedaviden birini alacak şekilde randomize edildi: IL-1, 30, 75 veya 150 mg / gün (subkutan olarak kendi kendine verilen) veya plasebo dozunda.

ACR-20 kriterleri kullanılarak, yüksek doz grubunda önemli bir düzelme vardı (plasebo için% 43'e karşılık 27). 24. haftada, seri Larsen skorları ile belirlenen aktif tedavi ile radyografik progresyonda önemli bir yavaşlama vardı.

Geçici enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, bildirilen en sık görülen olumsuz etkiydi, bu da yüksek doz grubunda% 5'lik bir geri çekilme oranıyla sonuçlandı. Yüksek doz grubundaki beş hastada, plasebo uygulanan bir kişiye karşı ciddi enfeksiyonlar gelişti.

Kollajen ile indüklenen artritin fare modelinde, hastalığın başlangıcı, diz sinovyum fibroblastlarının, IL-1ra geni ile transfekte edilmesiyle ortadan kaldırılmıştır. RA hastalarında insan IL-1ra'yı kodlayan retroviral yapılar kullanılarak gen tedavisi devam etmektedir.

Bu tür bir yaklaşım, toplam eklem değişimini bekleyen bir hastanın ekleminden sinovyumun çıkarılmasını, IL-1ra geni ile transfekte edilmesini ve eklem değiştirme sırasında yeniden yerleştirilmesini içerir. Üç hastada prosedür iyi tolere edildi ve transgenin ekspresyonu belgelendi. Halen devam eden çalışmalar devam etmektedir.

IL-6 Antagonistleri:

Artan sinovyal sıvı seviyeleri RA'da hastalık aktivitesi ile koreledir. Sistemik juvenil RA'lı çocuklarda, dolaşımdaki IL-6, ancak TNFa veya IL-1β seviyeleri artmaz. Bir fare sıçanı anti-IL-6 mAb, RA hastalarına, klinik yararı olan bir faz 1 açık etiketli çalışmada uygulandı.

Bu antikorların uygulanmasının sitokinin yarı ömrünü belirgin bir şekilde arttıran immün komplekslerin oluşmasına neden olabileceği kaydedilmiştir. Bu gözlem, bu yaklaşımın klinik olarak kullanımını sınırlayabilir.

İnhibitör sitokinler:

İnterlökin-4:

Birkaç otoimmünite hayvan modelinde, inhibe edici bir sitokin olan l-4'ün verilmesi, iyileştirilmiş klinik hastalığa sahiptir. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, pro-enflamatuar sitokinlerin (TNFa ve IL-1β) ve PGE2'nin RA sinoviyal eksplantları ile üretimi, IL-4 eksprese eden adenovirüs ile transfekte edildiğinde belirgin şekilde azaldı. Bununla birlikte, RA'lı insanlarda ön çalışmalar önemli klinik fayda gösterememiştir. Daha ileri çalışmalar devam etmektedir.

İnterlökin-10:

IL-10, RA hastalarının dokularında endojen bir inhibitördür. IL-10 seviyeleri, ILA hastalarının serum ve sinovyal sıvılarında artmış ve IL-10 mRNA ekspresyonu, RA hastalarının periferik kan mononükleer hücrelerinde ve sinovyal sıvı hücrelerinde artmıştır.

Nötralize edici monoklonal antikorların RA hücre kültürlerinde IL-10'a eklenmesi, interferon, TNFa, IL-1b ve GM-CSF seviyelerinin artmasına neden oldu. RA hastalarında faz I çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü günlük, deri altından uygulanan rekombinant insan IL-10 denemesi başlatıldı.

İyileşme eğilimleri, başlıca% 5 µg / kg dozunda gözlendi. Olumsuz olaylar arasında hafif geri dönüşümlü doza bağlı trombositopeni ve anemi vardı. IL-10'un MTX ile kombinasyonu da dahil olmak üzere daha ileri çalışmalar planlanmaktadır.

Sitokin Manipülasyonu ve Otoimmünite:

Moleküler yaklaşımlar kullanılarak vücut sitokin ağının manipülasyonunun otoimmün fenomenlerle ilişkili olduğu bulunmuştur.

Örnekler şunları içerir:

1. Anti-DNA antikorlarının, TNF-a antagonistleri (çözünür reseptörler ve monoklonal antikorlar) ile tedavi gören hastaların yüzde 15'inde bildirildiği bildirilmiştir. Şimdiye kadar, tedaviyle ilişkili SLE vakalarının sayısı küçük kalmıştır ve terapi geri çekildiğinde otoantikorlar kalmaz.

2. IFN-y'nin uygulanması, RA hastalarında antinükleer antikorların gelişimi ile ve ayrıca RA ve miyeloproliferatif hastalıkları bulunan hastalarda sistemik lupus eritematozusun (SLE) indüksiyonu veya alevlenmesi ile ilişkilidir.

3. IFN-a ile tedavinin ardından, malignite veya kronik hepatit C enfeksiyonu olan hastalarda artan bir tiroidit, RA ve SLE insidansı rapor edilmiştir.

Yapışma Molekülleri:

Endotel hücrelerinde eksprese edilen hücre adezyon molekülleri, lökositlerin yüzeyinde bulunan ligandlarını bağlama kabiliyetleri sayesinde lökositlerin intravasküler bölümden göçünü belirler.

T hücreleri ile ilgili olarak, lökosit fonksiyonu antijen-1 (LFA-1) ile hücreler arası yapışma molekülü-1 (ICAM-1) arasındaki etkileşimin sırasıyla bir rol oynadığına dair kanıt vardır. Yüksek ve düşük doz ile aylık ve diğer her ay rejimleri arasında istatistiksel bir fark yoktu.

Yan etkiler:

Yukarıdaki çalışmadaki plasebo + metotreksat grubuna kıyasla, infliksimab + metotreksat grubu baş ağrısı, diyare, döküntü, farenjit, rinit, öksürük, üst solunum ve üriner sistem enfeksiyonu gibi yan etkiler görmüştür (% 21 ve% 21). 33. İki hastada mAb tedavisi alındıktan 9 ve 15 hafta sonra ciddi enfeksiyonlar gelişti.

Anti-çift sarmallı DNA antikorları 7 hastada (% 8) meydana geldi; bir hastada sistemik lupus eritematozus klinik bulguları gelişti. Bu ajan ile tedaviyi takiben toplamda üç SLE vakası ve altı lenfoproliferatif hastalık vakası tanımlanmıştır, Crohn hastalığı ve RA.34-36 olan hastalarda, lenfoma oluşumuna bağlı olarak, sitotoksik ajanlar gibi diğer faktörlerin katkısı, altta yatan hastalık vb. dışlanamadı.

Vücut kimerik molekülün mürin bölümünü yabancı olarak tanıdığından, bir bağışıklık tepkisi monte edilir. Bu insan anti-kimerik molekül antikoru (HACA) tepkisi, infliksimab yalnız kullanıldığı zaman hastaların yüzde 40'ında tespit edilir.

Klinik etkinliği azaltıp azaltmadığı bilinmemektedir. HACA tepkilerini azaltmak ve muhtemelen klinik fayda süresini uzatmak için, infliksimab, düşük doz (7.5 mg / hafta) metotreksat (MTX) ile kombinasyon halinde, 1, 3 ve 10 mg / kg dozlarında uygulanmıştır. uygulamanın en yüksek klinik cevap üzerinde çok az etkisi olduğu görülmüştür, çoğu durumda cevapların süresini uzatmıştır.

Bir HACA yanıtının gelişimi, uygulanan dozla ters orantılıydı: 1 mg / kg alan hastaların yüzde 53'ü, 3 mg / kg alan hastaların yüzde 21'i ve 10 mg / kg alanların yüzde 7'si ile antikor geliştirdi. Eşlik eden metotreksat bu üç tedavi grubunda yanıtları sırasıyla yüzde 15, 7 ve 0'a düşürdü.

D2E7:

Bu tamamen insan bir rekombinant IgGl anti-TNF'dir (monoklonal antikor).

Aşağıda klinik çalışmaların sonuçları verilmiştir:

Dört haftada, refrakter RA.39 olan 120 hastaya çift kör, plasebo kontrollü bir deney, 0.5 ila 10 mg / kg tek intravenöz infüzyon uygulandı. Bir Hastalık Aktivite Skoru (DAS) kullanılarak, plasebo infüzyonu alan hastaların yüzde 19'una kıyasla 10 mg / kg D2E7 alan hastaların yüzde 78'inde iyileşme sağlandı. Tedavi genellikle iyi tolere edildi. Yaklaşık 2.5 hafta aralıklarla tekrarlayan intravenöz infüzyonların açık etiketli çalışmaları, etkinliğin sürdürüldüğünü ortaya koydu.

RA'lı 24 hastada, D2E7'nin haftalık derialtı D2E7 (0.5 mg / kg) uygulamasının çift kör, plasebo kontrollü, randomize bir denemesi de iyileşme göstermiştir. ACR-20 kriterleri kullanılarak, aktif tedavi grubunda, 3 haftada yüzde 18'lik bir plasebo tepkisine kıyasla, 12 haftada yüzde 67'lik bir yanıt oranı gözlendi.

İnterlökin-1 Reseptör Antagonisti:

IL-1'in agonist etkileri, kısmen doğal olarak oluşan bir IL-1 reseptör antagonisti (IL-1ra) ile düzenlenir. Hücre yüzeyi IL-1 reseptörünü büyük bir afinite ile bağlar, ancak reseptör aktivasyon aktivitesinden yoksundur. IL-1ra, öncelikle monositler ve doku makrofajları tarafından salınır. İnterlökin 1-ra, sinoviyal hücreler ve kondrositler ile prostaglandin üretimini ve aktive sinoviyal hücreler ve artiküler kondrositler tarafından matris metaloproteinaz üretimini inhibe eder.

IL-1ra'nın RA'daki etkinliği, aktif RA'lı 472 hastanın 24 saatlik çok kör, plasebo kontrollü çok merkezli bir denemesinde çalışıldı. Hastalar dört tedaviden birini alacak şekilde randomize edildi: IL-1, 30, 75'lik bir dozda veya 150 mg / gün (subkutan olarak kendi kendine verilir) veya plasebo.

ACR-20 kriterleri kullanılarak, yüksek doz grubunda anlamlı bir iyileşme vardı (plasebo için% 43'e karşılık 27). 24. haftada, seri Larsen skorları ile belirlenen aktif tedavi ile radyografik progresyonda önemli bir yavaşlama vardı. Geçici enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, bildirilen en sık görülen olumsuz etkiydi, bu da yüksek doz grubunda% 5'lik bir geri çekilme oranıyla sonuçlandı. Yüksek doz grubundaki beş hastada, plasebo uygulanan bir kişiye karşı ciddi enfeksiyonlar gelişti.

Kollajen ile indüklenen artritin fare modelinde, hastalığın başlangıcı, diz sinovyum fibroblastlarının, IL-1ra geni ile transfekte edilmesiyle ortadan kaldırılmıştır. RA hastalarında insan IL-1ra'yı kodlayan retroviral yapılar kullanılarak gen tedavisi devam etmektedir. Bu tür bir yaklaşım, toplam eklem değişimini bekleyen bir hastanın ekleminden sinovyumun çıkarılmasını, IL-1ra geni ile transfekte edilmesini ve eklem değiştirme sırasında yeniden yerleştirilmesini içerir. Üç hastada prosedür iyi tolere edildi ve transgenin ekspresyonu belgelendi. 48 yeni çalışma halen devam etmektedir.

IL-6 Antagonistleri:

Artan sinovyal sıvı seviyeleri, RA.50'deki hastalık aktivitesi ile koreledir. Sistemik juvenil RA olan çocuklarda, dolaşımdaki IL-6 seviyeleri, fakat TNFa veya IL-1β değildir, RA'li hastalara, bir murin anti IL-6 mAb uygulandı. Faz 1 açık etiketli bir çalışmada klinik yararı ile. Bu antikorların uygulanmasının, sitokinin yarı ömrünü belirgin bir şekilde arttıran bağışıklık komplekslerinin oluşmasına neden olabileceği belirtilmiştir.53, bu gözlem, bu yaklaşımın klinik olarak kullanımını sınırlayabilecektir.

İnhibitör sitokinler:

İnterlökin-4:

Birkaç otoimmünite hayvan modelinde, inhibe edici bir sitokin olan IL-4'ün verilmesi, klinik hastalığı iyileştirmiştir.54, 55 Son bir çalışmada, pro-inflamatuar sitokinlerin (TNFa ve IL-1) ve RA tarafından PGE2 üretimi adenovirüs eksprese eden IL-4 ile transfekte edildiğinde sinovyal eksplantlar belirgin şekilde azalmıştır.56 Ancak, RA'lı insanlarda yapılan ön çalışmalar önemli klinik fayda gösteremedi. Daha ileri çalışmalar devam etmektedir.

İnterlökin-10:

IL-10, RA'lı hastaların dokularında endojen bir inhibitördür. RA7 hastalarının serum ve sinovyal sıvılarında IL-10 seviyeleri artmakta, periferik kan mononükleer hücrelerinde ve sinovyal sıvı hücrelerinde IL-10 mRNA ekspresyonu artmaktadır. RA hastaları.58, 59 RA hücre kültürlerinde, IL-10'a nötrleştirici monoklonal antikorların eklenmesi, interferon, TNFa, IL-1b ve GM-CSF seviyelerinin artmasına neden oldu.

Bir faz I çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü günlük, deri altından tatbik edilen rekombinant insan IL-10 denemesi başlatılmış, RA'lı hastalarda, 60. İyileşme eğilimleri, başlıca 5 Hg / kg doz ile gözlenmiştir. Olumsuz olaylar arasında hafif geri dönüşümlü doza bağlı trombositopeni ve anemi vardı. IL-10'un MTX ile kombinasyonu da dahil olmak üzere daha ileri çalışmalar planlanmaktadır.

Sitokin Manipülasyonu ve Otoimmünite:

Moleküler yaklaşımlar kullanılarak sitokin vücut ağının manipülasyonunun otoimmün fenomenlerle ilişkili olduğu bulundu…

Örnekler şunları içerir:

1. Anti-DNA antikorlarının, TNF-a antagonistleri (çözünür reseptörler ve monoklonal antikorlar) ile tedavi gören hastaların yüzde 15'inde bildirildiği bildirilmiştir. Şimdiye kadar, tedaviyle ilişkili SLE vakalarının sayısı küçük kalmıştır ve terapi geri çekildiğinde otoantikorlar kalmaz.

2. IFN-y'nin uygulanması, RA hastalarında antinükleer antikorların gelişimi ile ve ayrıca RA ve miyeloproliferatif hastalıkları bulunan hastalarda sistemik lupus eritematozusun (SLE) indüksiyonu veya alevlenmesi ile ilişkilidir.

3. IFN-a ile tedavinin ardından, malignite veya kronik hepatit C enfeksiyonu olan hastalarda artan bir tiroidit, RA ve SLE insidansı rapor edilmiştir.62.

Yapışma Molekülleri:

Endotel hücrelerinde eksprese edilen hücre adezyon molekülleri, lökositlerin yüzeyinde bulunan ligandlarını bağlama kabiliyetleri sayesinde lökositlerin intravasküler bölümden göçünü belirler. T hücreleri ile ilgili olarak, lökosit fonksiyonu antijen-1 (LFA-1) ile hücreler arası yapışma molekülü-1 (ICAM-1) arasındaki etkileşimin, göçlerinde bir rol oynadığına dair kanıtlar vardır. Açık etiketli bir çalışmada, RA'lı 32 hasta çeşitli dozlarda murin anti-ICAM-1 monoklonal antikoru ile tedavi edildi.

Antikordan yüksek doz alan hastaların yüzde ellisi iyileşme gösterdi. Yan etkiler arasında ateş, baş ağrısı, bulantı, kusma ve deri döküntüleri sayılabilir. İnsan anti-fare tepkileri yaygındı. Aynı grup, erken veya indolent RA'lı 10 hastayı içeren başka bir deneme yaptı.

Takip eden 5 gün boyunca bir infüzyon verildi ve 7 hasta bir ay takipte orta derecede belirgin bir tepki gösterdi. Yanıt, 10 ayın 3'ünde 5 hastada 2 ay ve 7 aydan daha uzun bir süre boyunca sürdürüldü. Erken ve ağrılı RA hastalarının, uzun süre devam eden ve agresif RA hastalarından daha iyi yanıt verdiği görülmüştür. Aktif RA'lı 8 hastada anti-ICAM-1'in tekrarlanan seyri, immün kompleks oluşumunu düşündüren olumsuz etkilere neden olmuştur. Murin monoklonal antikora antikorların neden olduğu nötralizasyon nedeniyle klinik etkinlik de azaldı.

Varsayılan Antijenler (Oral Tolerizasyon):

Kollajen II, varsayılan oto-antijenlerden biri olarak gösterildiğinden, kollajen II'ye tolerizasyonu indüklemek amacıyla plasebo kontrollü bir çalışmada RA hastalarına oral yoldan tavuk kollajeni verildi. Dört farklı doz kullanılmıştır: 6 ay boyunca günde 20/100/500/2500 mg. Minimum dozda önemli bir iyileşme kaydedildi ve başlangıçta kollajen II'ye antikorların varlığı bir yanıtın öngörüsü idi. RA'da en az 2 diğer oral kolajen denemesi herhangi bir fayda gösterememiştir.

Sonuç:

Şu an itibariyle, sadece TNF-a'nın aktivitesini bloke eden yaklaşımların aktif RA tedavisinde yararlı olduğu kanıtlanmıştır. Metotreksat ile birleştirildiğinde ilave fayda gözlenir. İnfliximab ve etanersept aynı derecede etkili ve pahalı görünmektedir (Rs 2.5 ila 3 lakh).

Bu biyolojik ajanların kullanımı, günümüzde konvansiyonel DMARD'lerin optimal dozlarına kısmi olan veya cevap vermeyen RA hastalarına sınırlandırılacaktır. TNF-a antagonistleri ile tedavi sonrası az sayıda lenfoproliferatif hastalık ve SLE vakası gelişti. Bu sayıların gerçek önemi sadece yaygın klinik kullanımlarından sonra tespit edilecektir. Tedavinin hastalığın radyografik ilerlemesini önemli ölçüde geciktirip geciktiremeyeceğini değerlendirmek için klinik çalışmalar sürdürülmektedir.