Doğal Katil (NK) Hücreleri: Doğal Katil (NK) Hücreleri Üzerine Faydalı Notlar

Tümör hücreleri üzerindeki farelerin T hücrelerinin in vitro aktivitesi üzerinde yapılan deneyler sırasında yanlışlıkla doğal öldürücü (NK) hücreler keşfedildi.

Bu deneylerde tümörlü farelerden T hücreleri ve tümörsüz normal farelerden T hücreleri kullanıldı. Araştırmacılar normal farelerdeki T hücrelerinin, tümör hücrelerine karşı da önemli bir aktiviteye sahip olduklarını not ettikleri için şaşırdılar. Bu lenfositlere doğal öldürücü (NK) hücreler adı verildi.

NK hücresi, büyük bir granüler lenfosit ve periferik kan lenfositlerinin yüzde 15'ini oluşturur. NK hücreleri kemik iliğindeki hematopoetik kök hücrelerden türetilir. Ancak soyları belirsizdir. NK hücreleri ve T hücreleri arasında bazı benzerlikler vardır.

Ancak, NK hücreleri ve T hücreleri arasında bazı önemli farklılıklar vardır:

ben. NK hücreleri, gelişimi için timüs gerektirmez.

ii. NK hücrelerinin çoğu, yüzeylerinde CD16 ve CD56 moleküllerini eksprese eder. NK hücrelerinde CDS molekülleri yoktur, oysa T hücreleri CD3 + ' dır. Böylece, bir CD3, CD16 ve CD56 analizi, NK hücrelerini T hücrelerinden ayırmaya yarar. (NK hücreleri CD3 - ve genellikle CD16 +, CD56 +, T hücreleri CD3 + ve genellikle CD16 -, CD56 --' dır).

iii. NK hücreleri, bazı tümör hücrelerini ve virüs bulaşmış hücreleri in vitro olarak parçalayabilir. Sitolitik T hücreleri (CTL'ler) gibi, NK hücreleri de hedef hücreleri öldüren performanslar ve graniler içeren sitoplazmik granüllere sahiptir. Ancak NK hücreleri ve CTL'ler arasında hedef hücre öldürmeleri bakımından farklılıklar vardır.

NK hücre aktivitesi, antijenlere önceden maruz kalma gerektirmez. Oysa CTL'ler antijene karşı önceden hassasiyete ihtiyaç duyarlar.

Ayrıca, NK hücreleri herhangi bir tümöre veya virüsle enfekte olmuş hücreye karşı etki edebilir (yani NK hücrelerinin aktivitesi spesifik değildir). Oysa CTL'ler sadece aktif oldukları antijenlere etki eder (yani CTL aktivitesi spesifiktir).

NK Hücreler tarafından Hedef Hücre Öldürme Mekanizması:

1. NK hücreleri, tümör hücrelerini ve virüs bulaşmış hücreleri CTL'lere benzer bir işlemle öldürür. CTL'lerde olduğu gibi, NK hücrelerinin granülleri ayrıca granzimleri ve perforinleri de içerir. Hedef hücrelere yapışmasından sonra, NK hücreleri, granülleri ve performansları salgılarlar. Granzimlerin ve performansların hedef hücre öldürmeye CTL'lere benzer şekilde aracılık ettiği düşünülmektedir (Şekil 12.5). Bununla birlikte, NK hücresi ile CTL arasında hedef hücre öldürme bakımından farklılıklar vardır.

ben. NK hücreleri, antijenleri kendilerine sunmak için APC gerektirmez (oysa CTL'ler, antijenlerin MHC sınıf I molekülleri tarafından sunulmasını gerektirir). NK hücresi tarafından hedef hücre antijen tanıma mekanizması henüz bilinmemektedir.

ii. NK hücrelerinin hücre zarı üzerinde antijen reseptörleri yoktur (oysa CTL'ler spesifik antijenlere bağlanan TCR'lere sahiptir).

iii. NK hücreleri immünolojik hafıza geliştirmezler (aktive CTL'ler immünolojik hafıza geliştirir ve bellek CTL'ler üretir).

2. NK hücreleri ayrıca antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC) mekanizması vasıtasıyla antikor kaplı hedef hücreleri de öldürebilir.

NK hücreleri üzerindeki CD16 molekülleri, antikorların Fc bölgesi için reseptör görevi görür. NK hücresi, CD16 molekülü boyunca antijen-antikor kompleksine bağlanır.

Antikorun Fc bölgesinin CD16 ile bağlanması, NK hücrelerinin aktivitesini başlatır (Şekil 9.9).

NK hücresi litik maddelerini hedef hücreye salgılar. NK hücrelerinden salınan litik maddeler antijen taşıyan hücreye etki eder ve hücreyi tahrip eder. NK hücreleri herhangi bir antijene kendiliğinden etki edebildiğinden ve antijenlerle (ve dolayısıyla NK hücreleri adıyla) önceden hassaslaştırılmaları gerekmediğinden, NK hücrelerinin doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarının önemli oyuncularından biri olması daha olasıdır. NK hücreleri, belirli bir antijene karşı spesifik B hücrelerinin ve T hücrelerinin gelişmesinden önce bir ön savunma görevi görür.

Tekrarlayan viral enfeksiyonlar, seçici NK hücre eksikliği olan kişilerde ortaya çıkar. Bu nedenle, NK hücrelerinin viral enfeksiyonlara karşı önemli bir koruyucu rol oynadığı görülüyor. NK hücreleri ayrıca bakteriyel ve paraziter enfeksiyonlara karşı savunmada önemli rol oynayabilir.

NK hücreleri kanser hücrelerine, nakledilen yabancı hücrelere ve virüs bulaşmış hücrelere saldırır. Ancak, NK hücreleri tarafından tanınan tümör ve virüs bulaşmış hücreler üzerindeki hücre yüzeyi molekülleri henüz bilinmemektedir.

Aktive NK hücreleri, IFNy ve TNFa gibi birçok sitokin üretir. NK hücreleri tarafından salgılanan IFNy, aktif makrofajların CMI tepkilerini arttırabilir. NK hücreleri tarafından salgılanan IFNγ'den daha fazlası, T H hücrelerinin bir TH1 yanıtına yönlendirilmesinde yardımcı olabilir.

Hücreye bağımlı bağışıklık:

Antikorlar canlı bir hücreye girmez ve hücre içi mikroplara saldırmaz. Bu nedenle humoral immün yanıt, bir konak hücrede yaşayan mikroplara karşı etkili değildir. Hücre içi mikropların saptanması ve ortadan kaldırılması, hücre aracılı immün (CMI) tepkileriyle aracılık eder.

CD8 + T C hücreleri, hücre içi mikropların tanınmasını ve ortadan kaldırılmasını sağlar. Bununla birlikte, CD8 + T hücrelerinin aktivasyonu ve işleyişi, CD4 + T H hücrelerinde yardıma ihtiyaç duyar. Bu nedenle etkili bir CMI tepkisi, hem TH hem de T C hücrelerine ihtiyaç duyar.

DiGeorge Sendromu:

DiGeorge sendromu, çocuğun timüs olmadan doğduğu doğuştan gelen bir immün yetmezlik bozukluğudur. Sonuç olarak, T hücresi aracılı immün yanıtlar mevcut değildir. Çocuk hücre içi viral, bakteriyel ve fungal enfeksiyonlara tekrarlayan ataklardan muzdariptir. Fakat çocuk hücre dışı bakteriyel enfeksiyonlarla başa çıkabilir (çünkü antikorlar tarafından tedavi edilir).

DiGeorge sendromunda çocuklar, zayıflatılmış bir viral aşı bile hayatı tehdit edici bir enfeksiyona neden olabilir. Bu hastalık, T hücrelerinin, hücre içi mikroplara karşı harekete geçme ihtiyacını vurgulamaktadır. CMI yanıtları ayrıca kanser hücrelerini ve nakledilen organın hücrelerini de tanır ve yok eder.

TCR Genleri Organizasyonu ve TCR Üretimi:

T hücresi reseptörleri (TCR'ler) daima zara bağlı reseptörler olarak bulunur ve TCR'ler T hücreleri tarafından serbest moleküller olarak salgılanmazlar. (Bununla birlikte, immünoglobülin iki şekilde bulunur; işaretler membran bağlı formlar olarak bulunur ve salgılanan immünoglobülin B hücre yüzeyine bağlı değildir.)

T hücrelerinin yüzeyinde ifade edilen iki tür TCR vardır, aβ TCR'ler ve γδ TCR'ler. AT hücresi, yalnızca αβ TCR'lere veya sadece y8 TCR'lere sahiptir. TCR'lerin a, β, γ ve δ polipeptit zincirleri dört TCR çok genli aile tarafından kodlanır. Α, γ, γ ve rang için çoklu gen ailesi, TCR DNA'larının genomik yeniden düzenlenmesi ve TCR polipeptitlerinin üretimi, genellikle immünoglobulin gen organizasyonu ve immünoglobulin üretimine benzer.

ben. TCR genlerinin germ hattı DNA düzenlemesi, immünoglobulin genlerinin germ hattı DNA düzenlemesine benzer.

ii. TCR germ hattı DNA'sındaki her V, D ve J segmentini çevreleyen 12 bp (bir tur) veya 23 bp (iki tur) aralayıcı sekans içeren konserve heptamer ve nonomer tanıma sinyal sekansları (RSS'ler).

iii. TCR a zinciri (immünoglobulin hafif zinciri gibi) V, J ve C gen segmentleri tarafından kodlanır. TCR'nin β zinciri V, D, J ve C gen segmentleri tarafından kodlanır.

iv. TCR gen yeniden düzenlemeleri, immünoglobulin gen yeniden düzenlemelerinde görülen bir dönüş / iki dönüşlü birleştirme kuralını takip eder.

v. T hücreleri ayrıca RAG-1 ve RAG-2'yi yeniden birleştiren aktifleştirici genleri de eksprese eder. RAG-l / RAG-2 rekombinaz enzimi, heptamer ve nonamer tanıma sinyallerini tanır ve immünoglobulin gen yeniden düzenlemesi sırasında meydana gelen benzer delesyon veya inversiyonel mekanizmalar ile TCR gen yeniden düzenlemesi sırasında katılan VJ ve VDJ'yi katalize eder.

TCR a zinciri polipeptidi bir Va (değişken) bölgeye ve bir Ca (sabit) bölgeye sahiptir. Benzer şekilde, TCR β zinciri Vβ ve Cβ bölgelerine sahiptir. Α ve β zincirleri disülfür bağlarıyla bağlanır.

TCR α Zincir Multigene Ailesi ve TCR α Zincir Polipeptit Üretimi:

Kromozom 14'teki fare TCR a zinciri gen ailesi, 100Va, 50Ja gen bölümlerinden ve tek bir Cα bölümünden oluşur. (Bir zincir gen ailesinin TCR'nin benzersiz bir özelliği, TCR δ gen ailesi gen segmentlerinin, TCR a zincir gen ailesinin Vα ve Jα gen segmentleri arasında yer almasıdır.)

Vα gen segmentinin herhangi biri, Jα gen segmentinin herhangi biriyle (VJ birleşmesi) birleşir. Araya giren bölümler daha sonra kaldırılır.

Yeniden düzenlenmiş VαJαC a, bir birincil RNA transkripti üretmek için RNA polimeraz enzimi tarafından kopyalanır.

RNA işleme enzimleri, birincil RNA transkriptindeki intronları uzaklaştırır ve elde edilen TCRa zinciri mRNA, çekirdekten sitoplazmaya çıkar.

MRNA, ribozomlar tarafından TCR a zincir polipeptitine çevrilir.

Lider sekanslar, peptid zincirini kaba endoplazmik retikuluma (RER) yönlendirir. Daha sonra, lider sekansların amino asitleri bölünür ve son TCR bir zincir polipeptit oluşur.

TCR β Zincir Çok Gen Ailesi ve TCR β Zincir Polipeptit Üretimi:

Kromozom 7'deki fare TCR β zincir çok genli gen ailesi, 20 ila 30 V seg gen segmentine ve iki, hemen hemen aynı D, J ve C segment tekrarına sahiptir. (Her tekrar bir D β segmenti, 6 veya 7 J β segmenti ve bir C segment gen segmentinden oluşur.

TCR β zincir geninin yeniden düzenlenmesi, immünoglobulin ağır zincirinin yeniden düzenlenmesine benzer. İlk önce D ve J birleştirme gerçekleşir (DJ birleştirme) (Şek. 12.10).

Ardından D β J β bir V β ile birleşerek V β D form J β ünitesini oluşturur (VDJ birleşimi).

V β D β J β C β birimi enzim RNA polimerazı tarafından kopyalanır ve bir birincil RNA transkripti oluşturulur. RNA işleme enzimleri birincil RNA transkriptindeki intronları uzaklaştırır ve elde edilen TCR β zinciri mRNA çekirdeği bırakır ve sitoplazmaya girer.

Ribozomlar mRNA'ya bağlanır ve bunu TCR R polipeptit zincirine dönüştürür.

Lider sekanslar, TCR β zincir polipeptidini RER içine yönlendirir. Daha sonra, lider dizileri parçalanır ve son TCR β zinciri polipeptidi üretilir.

TCR α ve β zincirleri Golgi aparatına ve ardından sekreter veziküllerine doğru hareket eder. Sekreter vezikül zarı T hücresi zarı ile birleşir ve sonuç olarak TCR'ler T hücresinin dış cephesinde ifade edilir. TCR a ve P zincirleri, T hücre zarı üzerinde disülfit bağlı bir heterodimer olarak ifade edilir.

TCR Çeşitliliğinin Üretimi:

Bazı mekanizmalar (immünoglobulin çeşitliliğinin oluşumunda bulunduğu gibi), farklı antijenleri tanımak için çok sayıda TCR üretmek için de çalışır.

ben. VJ'nin (α zincirinde) ve VDJ'nin (β zincirinde) birleştirilmesi çok sayıda rastgele gen kombinasyonu üretir.

ii. Kavşak esnekliği.

iii. P-nükleotid ilavesi.

iv. N-nükleotid ilavesi.

v. α ve β zincirlerinin veya y ve ins zincirlerinin kombinatoryal birlikteliği.

İmmünoglobulin geninin somatik mutasyonu, immünoglobulinlerin oluşumuna çeşitlilik katan mekanizmalardan biridir. Ancak, yeniden düzenlenmiş TCR genlerinde somatik mutasyon oluşmaz. Timusta T hücresi olgunlaşması sırasında meydana gelen DNA düzenlemesi ne olursa olsun daha sonra devam eder. (TCR'lerin somatik mutasyonunun olgun T hücrelerinde gerçekleşmesi durumunda, periferde otomatik reaktif T hücreleri oluşabilir ve bu, konağın kendi antijenlerine otoimmün saldırıya yol açabilir).