Dayanıklı Sıtma: Mevcut Durum ve Yönetim Stratejisi

Dayanıklı Sıtma: Mevcut Durum ve Yönetim Stratejisi!

tarafından

SP Kalra, N Naithani, Rajat Kumar!

Giriş:

Sıtma endemik bölgelerinde 500 yüz milyon insan yaşıyor. Yıllık 300 - 500 milyon yeni sıtma vakası vardır. Her yıl küresel olarak sıtmaya bağlı 1.5 - 2.7 milyon ölüm var. Her saat başı 200 - 300 çocuk ölüyor. 1981-1996 yılları arasında HIV enfeksiyonu nedeniyle 2 milyon ölüme karşı tek başına sıtmaya bağlı olarak 20 - 40 milyon ölüm gerçekleşti. Bulaşıcı hastalıklar nedeniyle ikinci en yaygın ölüm nedenidir, TB en yaygın olanıdır.

NMEP Araştırma Raporu'na (1995) göre, Plasmodium falciparum (Pf) sıtmasının 'Ulusal Ortalaması', 1972'deki yüzde 9.34'lük bir yetersizlikten yüzde 34.5'e yükseldi. Plasmodium vivax (Pv) görülme sıklığı yüzde 60 - 70'tir. karışık enfeksiyon yüzde 4 - 8 ve Pf yüzde 30 - 45'tir.

Serebral sıtma gibi komplike sıtma sendromları, vakaların% 2-5'ini oluşturur. Sıtmada morbidite ve mortalite, Hindistan bağlamında Pf İlaç direncine bağlı olarak klorokin dirençli Pf sıtmaya itiraz eder. Bununla birlikte, diğer anti-sıtmaya karşı Pf direnci ve klorokin'e karşı Pv direnci de rapor edilmiştir.

İlaç direnci:

DSÖ (1967), “Direnç” i parazitin hayatta kalması ve / veya bir ilacın uygulanmasına ve emilmesine rağmen, genellikle önerilenlere eşit veya daha yüksek dozlarda konunun toleransı sınırları dahilinde olmasına rağmen, “çoğalma” olarak tanımlamıştır. '

Direnç Derecelendirmesi:

a. Duyarlı: Tedavinin başlamasından sonraki 6 gün içinde aseksüel parazitin kan filminin, 28 gün içinde tekrarlama olmadan tamamen temizlenmesi.

b. R-1 Direnci: Tedavinin başlamasından sonraki 6 gün içinde aseksüel parazitin temizlenmesi ve 28 gün içinde tekrarlama.

c. R-II Direnci: Belirgin bir azalma (>% 75) ancak 6 gün içinde aseksüel paraziteminin tamamen temizlenmesinden daha az.

d. R-III Direnci: 6 gün içerisinde aseksüel parazitemide yüzde 75'ten az azalma.

Plasmodium Direnci:

Sıtmaya karşı direnç, ilk olarak Brezilya'dan kinin direnci bildirildiği 1910 yılında gözlendi. 1948'de, proguanil, Malaya'dan Pf ve Pv sıtma hastalarında beklenen terapötik yanıt gösteremedi. Direnç bildirildiği diğer ilaçlar arasında pirimetamin (1962'de Venezüella'dan), Mepakrin (1980'lerde Tayland ve Afrika ülkelerinden), Sülfadoksin-pirimetamin (1980'lerde Tayland, Güneydoğu Asya, Güney Amerika ve Güney Afrika'dan) ve Meflokin ( 1988'den Tayland, Burma ve Kamboçya'dan).

Plasmodium suşlarının klorokinine direncin ortaya çıkması 1967'de Tayland'da şüphelendi ve 1969'da Kolombiya'daki Pf sıtmasında onaylandı. 1989'da Rickmann KH ve arkadaşları, Papua Yeni Gine'den Plasmodium vivax'ın klorokin dirençli suşunu bildirmişlerdir. Daha sonra Endonezya'dan Schwartz ve arkadaşları (1991) ve Mumbai'den CN (1994) de benzer suşlar bildirmişlerdir.

Hindistan'da Uyuşturucuya Direnç:

Hindistan'da klorokin direnci ilk kez 1973'te Assam'ın Karbi Anlong ilçesinin Diphu bölgesinden bildirildi. 1974'te, Assga'da da Nowgaon bölgesinde bir başka direnç odağı tespit edildi. Daha sonra Assam, Arunachal Pradesh, Mizoram ve Nagaland'dan yayılmış klorokin direnci bildirildi.

Bu gözlemler, ilaç hassasiyetinin daha geniş bir ölçekte izlenmesini gerektirmiştir. NMEP Genel Müdürlüğü'nün operasyonel araştırma programında, 13 ekip Pf'nin klorokin ve diğer sıtmaya karşı ilaçlara duyarlılık durumunu 1978'den itibaren izlemektedir. Bu takımlardan biri alternatif uyuşturucu denemeleri yürütüyor. 1978'den 1998'in sonuna kadar, bu takımlar -vivo 13, 614 P. falciparum vakalarında çalıştılar.

Sülfa-pirimetamin ile yapılan in vivo ilaç direnci çalışmaları, bu ilaç kombinasyonuna, Kuzey Doğu eyaletlerinde, Batı Bengal'de, Karnataka'nın Kolar ilçesinde, Madhya Pradesh ve Tripura'nın Bhopal Şehri'nde düşük oranda direnç gösterdiğini göstermiştir. Mizoram'daki Lunglei bölgesinin Sairang PHC'sinde RI ve RIII seviyelerinde kininine in vivo direnç bildirilmiştir.

In - vivo testler klorokin, amodiyakin, sülfa-pirimetamin kombinasyonu, kinin ve meflokin ile yapıldı. Mefloquine direnç, Surat ilçesinde izolatların yüzde 26, 3'ünde gözlenmiştir ancak Doğu Godavari'de sadece bir izolat çalışılmış ve dirençli bulunmuştur.

Dayanıklı Sıtmada Kullanılan Sıtmalar:

İdeal bir sıtma önleyici, aşağıdaki özelliklere sahip olmalıdır:

(a) Hızlı ateş (FCT) ve parazit temizleme süresi (PCT) olmalıdır

(b) Tek bir doz olarak etkili olmalıdır.

(c) İlaçlar arasında çapraz direnç olmamalıdır

(d) Ucuz olmalı.

(e) Minimum düzeyde yan etkisi olmalı veya olmamalıdır

(f) Hamilelikte ve çocuklukta güvenli olmalıdır.

Kinin:

Quinine üç yüzyıldan fazla bir süredir kullanılıyor. Parazitin lizozomal fonksiyonu ve nükleik asit sentezi ile etkileşime girerek hareket eder. Cinchona alkaloitleri, Plasmodium falciparum'un (Pf) klorokin dirençli suşları dahil olmak üzere tüm sıtma türlerine karşı aktiftir. Daha önce kalbi normal olan hastalarda kinin kullanıldığında rutin EKG izlemesi gerekli değildir.

Yükleme dozu, 4 saat boyunca infüze edilecek, 300 ml dekstroz suyunda 20mg / kg kinin tuzudur ve ciddi enfeksiyonlarda kullanılmalıdır. Alternatif olarak, 30 dakika zarfında infüzyon pompasıyla 5-7 mg / kg tuz verilebilir. Bakım dozu, sekiz saatlik olarak uygulanan 10 mg / kg'dir. Hem parenteral hem de oral yolla toplam tedavi süresi 7 gündür.

Kinidin:

Kinidin, kininden daha aktiftir ancak aynı zamanda daha kardiyotoksik ve pahalıdır. Kinidin, kalp üzerinde dört yönlü bir etkiye sahiptir. Elektrokardiyografik izleme gereklidir, böylece düzeltilmiş QT aralığı taban değerinin yüzde 25'inden daha uzun sürerse infüzyon hızı azaltılabilir. Yükleme dozu, 1 saat boyunca tatbik edilen 10 mg / kg'dir.

Bakım dozu, EKG izleminde maksimum 3 gün boyunca 0, 02 mg / kg / dak'dır. Anti-sıtma tedavisi sırasında ciddi merkezi sinir ve kardiyovasküler sistem toksik etkileri nadirdir. Kinidin asla ölümcül hipotansiyona yol açabileceğinden bolus enjeksiyon ile uygulanmamalıdır.

Sülfonamid (500mg) ve Pirimetamin (25mg) kombinasyonu:

Bu, ilaca dirençli Pf'ye karşı etkilidir. Sülfonamidler, eritrositik formlar üzerinde etki yaparken, pirimetamin birincil doku fazında etki eder. Sülfonamidler Pv'nin aseksüel aşamalarında çok az veya çok ihmal edilebilir bir etkiye sahiptir. Doz yetişkinlerde aynı anda üç tablettir (stat). Bununla birlikte, bu ilaca direnç yaygındır. Maloprim bir dapson (100 mg) ve pirimetamin (25 mg) bir kombinasyonudur. Bununla birlikte, ilaca dirençli Pf'de kullanım için endikedir. Bununla birlikte, ilaca direnç de yaygındır.

meflokin:

Mefloquine, Quinine ile ilgili sentetik bir bileşiktir. Serbest heme sahip parazit zarına zarar veren toksik kompleksler oluşturur. Kemoprofilaksi ve ilaca dirençli P. falciparum tedavisi için endikedir. Doz (WHO tavsiyelerine göre) 15 mg / kg'dır. Doz 1000 mg'ı aştığında, 8 saat arayla iki bölünmüş dozda verilmelidir. Ateş giderme süresi (FCT) 64 saattir. Beta-bloker kullananlarda, hamilelik sırasında, epileptik ve psikiyatrik hastalarda kaçınılmalıdır. Bununla birlikte, gebelikte güvenliğinin literatüründe raporlar vardır.

Halofanterine:

Halofanterin, mefloquine'den daha aktiftir. Hipnozoitlere karşı hiçbir etkisi yoktur. Bununla birlikte, oral biyoyararlanımı zayıf ve değişkendir. Doz, 3 doz için 6 saatte bir 500 mg'dır. Anormal uzamış QT aralığı olan hastalarda endikedir. Mefloquine tedavisinden sonra (28 gün içinde) erken nüksü tedavi etmek için sergilenmemelidir, çünkü kalp ve CNS yan etkilerini güçlendirir. Hamilelik ve emzirme döneminde kontrendikedir.

Artemisinin (Qinghaosu):

Türevleri tüm sıtma karşıtı eylemlerin en hızlısıdır. Parazitlenmiş RBC'lerde parazit zarına zarar veren serbest radikalleri ürettikleri yerde yoğunlaşırlar. 30.08 saat en kısa FCT'ye ve tüm sendikaların 40, 32 saat PCT'sine sahipler. Artemisinin, artesünat, artemeter ve arteeter olarak dört bileşik kullanılmıştır.

Artesunat, artemeter'den 20 - 100 kat daha etkilidir. Artemisinin ve onun; türevler tüm eritrositik fofmalara karşı etkilidir. Genç halka formları üzerindeki anti-paraziter etkiler, daha olgun patojenik formlara dönüşmelerini önler. Kısa etkilidirler ve bu nedenle kemoprofilaksi için faydalı değildirler. Gametositlere ve hipnozoitlere karşı da etkili değildirler.

Dozlar aşağıda belirtildiği gibidir:

a. Artemether: İlk gün 3.2 mg / kg IM yükleme dozu, ardından 2-5. Günlerden itibaren 1.6 mg / kg IM yükleme.

b. Artesunat: İlk gün 4-6 saat aralıklarla 1 mg / kg (iki doz) IM / IV, ardından 5 gün boyunca günde bir kez 1, mg / kg.

c. Arteeter: Doz sadece yetişkinlerde 3 gün boyunca 150 mg derin IM OD'dir.

d. Artmisinin: İlk günde günde iki kez 10 mg / kg IV, ardından 2-5. Günlerde 10 mg / kg IV OD takip eder.

Önceki 25 saatte Quinine / Quinidine verilmişse veya önceki 7 gün boyunca Mefloquine kullanılmışsa, yükleme dozu uygulanmamalıdır. Artesunat, mevcut bileşiklerin en hızlı şekilde etkilenmesidir. Artemisinin süpozituvarları şimdi mevcuttur ve parenteral ilaç kadar etkilidir. Son iki karşılaştırmalı çalışmada, kas içi artemeter ile tedavi, parazit klirensini hızlandırdı ancak komadan (sadece hafifçe) uzun süreli iyileşme süresini hızlandırdı ve kininle karşılaştırıldığında, mortaliteyi önemli ölçüde azaltmadı.

Sonuç, artemeter'in ağır sıtmada kinine karşı kabul edilebilir ve iyi tolere edilmiş bir alternatif olduğunu teyit etmektedir, ancak mortalite açısından son bir değerlendirme, bunların yanı sıra diğer çalışmaların yanı sıra sistematik bir bakış açısı (meta-analiz) beklemelidir. Artemisinin ve türevlerinin güvenliği, gebeliğin ilk üç ayında kullanılmamıştır.

DSÖ'nün JVIDR sıtma önerisi, tek bir meflokin dozu ile en az üç gün boyunca ağızdan 40 mg kapsül ile yapılmasıdır. Bu strateji, artemeter bileşiklerini dirençten koruyarak hızlı bir başlangıç ​​terapötik tepkisi verir, çünkü diğer sıtma önleyici ilaç, artık parazitleri ortadan kaldırmalıdır.

Pironaradin (Malaridin):

1970 yılında Çin Koruyucu Hekimlik Akademisi tarafından geliştirilmiştir. Parazit tarafından hemoglobin bozulmasını önler. Çin dışındaki ilk klinik deneme Lancet'te (1996) yayınlandı. FCT 3 gündü ve PCT 4 gündü. Doz, toplam 1.2 gram, 0.3 g IM veya IV, birinci günde 8 saat arayla 2 doz ve ikinci ve üçüncü günde 0.3 g OD'dir.

Malarone:

Atovaquone (250mg) ve Proguanil (100 mg) kombinasyonudur. İlk olarak 1998 yılında Avustralya'da tanıtıldı. Kombinasyon sinerjik ve çok etkili. Doz, 3 gün boyunca günde 4 tablettir.

desferoxamine:

Demiri şelatlar. P. falciparum'un klirensini arttırır. Yalnız kullanıldığında, nüks oranları yüksektir. Kinin ile birleştirilebilir. Serebral sıtma hastalarında uyarılmayı hızlandırır.

Bulaquine:

Bu CDRI Lucknow bir araştırma ürünüdür. Pv'nin kalıcı doku fazına etki eder ve radikal tedavisi için önerilmektedir. Doz 5 gün boyunca günde bir kez 25 mg'dır.

Etaquine:

Yeni geliştirilmiş, uzun süre etkili, primaquine benzeri bir ilaçtır. Yakında radikal tedavi için uygun olabilir. Diğer anti-sıtmalar arasında tetrasiklin, doksisiklin, klindamisin, mepakrin, eritromisin, benflumentol, hidroksipiprakin, trioksanlar, tetraoksanlar, peroksitler ve azitromisin bulunur.

Çok İlaca Dayanıklı Sıtma:

Kullanım için önerilen ilaçlar meflokin, Halofanterin ve tetrasiklinli kinindir. Kinindaminli bir üç günlük klindamisin kürünün endemik hastalık alanlarında etkili olduğu kanıtlanmıştır, ancak bağışıklık sistemi olmayan bireylerde etkinlikleri hakkında yeterli kanıt vardır.

Direnci Tersine Getiren İlaçlar:

Nifedepin ve verapamil gibi kalsiyum kanal blokerleri, trisiklik bileşikler ve siproheptadin gibi H1 reseptör blokerleri klorokin direncini etkili bir şekilde aşabilir. Penfluridol meflorin direncini tersine çevirir. Ancak, belirtilen amaçlarla bu ilaçların pratik kullanımını gösteren herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır.

Hamilelik ve Sıtma:

Hamilelik sıtmaya karşı bağışıklığı azaltır. Şiddetli sıtma, yüksek fetal ve maternal mortalite ile sonuçlanan daha yaygındır. Hipoglisemi sık görülen ve korkutucu bir komplikasyondur ve yakından izlenmelidir. İlk trimesterde ilaçların çoğundan kaçınılmalıdır. Annenin hayatı tehdit altındaysa, herhangi bir ilaç kullanılabilir ve hamilelik sonlandırılabilir. Gebelikte güvenli ilaçlar arasında klorokin, kinin ve proguanil bulunur.

Mefloquin'in, ikinci ve üçüncü trimesterlerde güvende olduğuna dair kanıtlar da vardır. Sülfadoksin-pirimetamin, ikinci trimesterde, ancak üçüncü trimesterde kullanıldığında kernikteri çökeltebileceği için güvenlidir. Kontrendike ilaçlar arasında primaquine ve Halofanterine bulunur.

Destekleyici Terapi ve Komplikasyonların Tedavisi:

Ağır sıtmanın klinik belirtileri yaşa bağlıdır. Hipoglisemi, kasılmalar ve şiddetli anemi çocuklarda nispeten daha yaygındır. Akut böbrek yetmezliği, sarılık ve akciğer ödemi erişkinlerde daha sık görülür. Solunum durmasında sonlanabilen serebral sıtma, şok ve asidoz her yaşta ortaya çıkabilir. Yetişkinler aşırı sıvı yüklenmesine ve kardiyojenik olmayan pulmoner ödemlere karşı daha hassastır, ancak dehidratasyon ve hipovolemik hipotansiyon ve şoka (özellikle çocuklarda) katkıda bulunur ve akut tübüler nekroz veya ATN'den kaynaklanan (özellikle yetişkinlerde) ARF'yi hızlandırabilir.

Tekrar hidrasyondan sonra, CVP yaklaşık 5 cm suda tutulmalıdır (pulmoner arter tıkanma basıncı, 15 mm Hg'den az). Hiper katabolik ARF diğer hayati organ işlev bozukluğu kanıtları ile geliştiğinde derhal diyaliz başlatılmalıdır.

Hipoglisemi, yetişkinlerin yaklaşık yüzde 8'inde ve çocukların yüzde 25'inde görülür, tüm hastalara yüzde 5-10'luk bir glukoz bakım infüzyonu verilmelidir. Nöbet insidansı bebeklerde yüzde 80'den yetişkinlerde yüzde 20'den azdır. Nöbetler derhal IV diazepam ile tedavi edilmelidir. “'Hemolizis yoğun ve anemi hızla gelişiyor”. Hematokrit yüzde 20'nin altına düşerse kan transfekte edilmelidir. Taze kan nakli özellikle DIC veya stres ülseri nedeniyle belirgin kanama varsa, tercih edilir.

Parazitemi yüzde 15'i aştığında takas transfüzyonu başlatılmalıdır. Diğer kötü prognoz belirtileri olduğunda, yüzde 5 ila 15 parazitemi için de düşünülebilir. Bakteriyel enfeksiyonlar yaygındır ve septisemiye neden olabilir. Bu hemodinamik düzeltme ile birlikte uygun antibiyotiklerle tedavi edilmelidir.

Komplike P Falciparum'un Yönetimi:

Yukarıdaki ilaçlara dirençli vakalarda ve şiddetli ve komplike Pf sıtmasında 7 gün boyunca kinin di-hidroklorür verilir. Gebe kadınlar IV kinin ile uygun dozlarda tedavi edilir. Önerilen dozlarda kürtaj oluşturmaz.

Kayıtlı Tıp Uzmanı tarafından Yeni Anti Maaşların Kullanımı:

Dirençli Pf vakaları için sadece halka evresi (sadece gametosit değil) için Mefloquine, reçete üzerine laboratuvar raporu tarafından nitelikli bir parazitolog tarafından desteklenen kalifiye bir tıbbi uzman tarafından reçete edilmelidir. Artemisinin ve türevlerinin sadece enjekte edilebilir formda (kötüye kullanılmasını önlemek için) yalnızca şiddetli ve karmaşık Pf vakaları için dirençli odakların Pf alanlarında mevcuttur. Dağılımın dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekir ve kalifiye ve kayıtlı tıbbi pratisyenler bile bu ilaçları ayırt etmeden kullanmaktan kaçınmalıdır.

kemoprofilaksi:

Endemik bölgelere turistler ve yüksek sıtma endemisitesi olan bölgelerde yaşayan hamile kadınlar dahil olmak üzere geçici göçmenler profilaksi için adaydır.

rejim:

Klorokin direncine sahip olmayan alanlar:

Klorokin 10 mg / kg yükleme dozu ve haftalık aralıklarla 5 mg / kg, üç yıldan fazla olmamak üzere.

Klorokin dirençli alanlar:

Haftada 5 mg / kg Proguanil günde 1.5 mg / kg Klorokin. Kemoprofilaksi, sıtma endemik bölgelerine, ziyaretçilere ve ikinci trimesterde hamile kadınlar için gelmeden bir hafta önce başlamalıdır. Gebelik durumunda doğumdan bir ay öncesine kadar devam edilmeli ya da endemik bir alanda kalmalı ve radikal tedavi ile sonlandırılmalıdır.

Kemoterapinin Yeni Hedefleri:

Sıtma, parazit mevcut ilaçlara direnç geliştirme kabiliyetine bakıldığında, yeni ve güçlü anti sıtmalar geliştirmek için acil bir gereklilik vardır.

Yakın gelecekte ortaya çıkması muhtemel bazı ilaçlar: -

a. MDR soyları olan gönüllülerin yüzde 80'ini iyileştiren WR-33063 (9 - fenantren metanol).

b. Gönüllülerin yüzde 90'ını iyileştiren WR-30090 (WR - 33063 ile ilgili).

c. Eritrositlerin merozoit tarafından yırtılması ve yeniden istila edilmesi ve hemoglobinin intra eritrositik trofozoitler tarafından parçalanması için gerekli olan Malarial Proteazlar. Aspartik ve sistein proteazlarının inhibitörleri, kültürlenmiş malarial parazitlerin büyümesini inhibe etmede sinerjik etkilere sahiptir ve en etkili kemoterapötik rejimi sağlayabilir.

d. WR - 238, 605'te yeni bir 8-amino-kinolin, primaquine göre hipnozoitocidal bir ilaç olarak on kat daha aktiftir ve ayrıca kan şizontisidal aktiviteye sahiptir. Faz I denemeleri zaten başlatıldı.

Sonuç:

Küresel sıtma tehdidi ile mücadele etmek için yeni maaş karşıtı gelişmelerin geliştirilmesinden fazlasını gerektirecektir. Vektör kontrolüne, iletimin önlenmesine ve erken tespit ve hızlı tedaviye yönelik çok yönlü bir çaba, bir kontrol bile olsa bir komuta ulaşmak için gerekli olacaktır.

Bununla birlikte, ilaç gelişimi, bu hastalığa bağlı morbidite ve mortaliteyi azaltmak için her zaman bu çabanın önemli bir bileşeni olarak kalacaktır. İlaç direnci, gelecek için sorun olmaya devam edecektir. Direnç olasılığına sahip olmayan ideal bir sıtma karşıtı malzemenin üretilmemesi olası değildir. Yeni ilaçların sorumlu kullanımı, günümüzde klorokin kadar klinik olarak tehlikeye atılmaması durumunda önemlidir.