İnsan Kemik İliğinin Timus (T) Lenfositleri - Açıklanması (Rakamlarla)
T lenfositleri kemik iliğinde hematopoetik kök hücrelerden gelişir. Kemik iliğinden kan dolaşımına salınan progenitör T hücreleri olgunlaşmamış T hücreleridir.
Progenitör hücreler daha sonra timus denilen bir organa girerler. T hücrelerinin daha fazla olgunlaşması timusta meydana gelir.
T hücresi Alt popülasyonları (Yardımcı T Hücreleri ve Sitotoksik T Hücreleri):
T hücreleri arasında, iki fonksiyonel olarak farklı alt popülasyon vardır ve her popülasyonun kendi yüzey belirteçleri vardır. Bu T hücresi alt popülasyonları, T hücresi alt kümeleri olarak da adlandırılır.
1. Hücre zarlarında CD4 olarak adlandırılan protein moleküllerini eksprese eden T hücrelerine yardımcı T hücreleri ( TH hücreleri / CD4 + T hücreleri; CD2 + CD3 + CD4 + CD8 - hücreleri) denir. TH hücreleri, B hücreleri, Tc hücreleri ve makrofajlar gibi diğer hücre tiplerinin immünolojik fonksiyonlarını destekler.
2. Hücre zarlarında CD8 protein moleküllerini eksprese eden T hücrelerine sitotoksik T lenfositleri veya sitolitik T lenfositleri (Tc hücreleri veya CTL'ler; CD2 + CD3 + CD8 + CD4 - hücreleri) denir. Tc hücreleri virüs bulaşmış hücrelerin, kanser hücrelerinin ve nakledilen organların hücrelerinin öldürülmesinde önemli bir rol oynar.
Şekil 12.1:
T lenfositleri kemik iliğinde hematopoetik kök hücreler tarafından üretilir. Kemik iliğinden dolaşım içine salınan T lenfositleri olgun T lenfositleri değildir ve progenitör T lenfositleri olarak adlandırılırlar. Progenitör T lenfositleri, T lenfosit gelişiminin tamamlandığı timusa girerler. Timere giren progenitör T hücresi, hücre yüzeyinde CD4 ve CDS moleküllerini eksprese etmez (ve bu nedenle çift negatif hücreler; CD4 - CD8 - ).
Hücre geliştikçe, hem CD4 hem de CDS molekülleri yüzeyinde belirir (ve bu nedenle hücreye çift-pozitif hücre; CD4 + CD8 + ) denir. Hücre daha da geliştikçe hücre, CD4 veya CDS molekülü ekspresyonunu kapatır ve hücre yüzeyindeki moleküllerin herhangi birini eksprese eder (ve bu nedenle tek pozitif hücre; CD4 + CD8 veya CD4 + CD8 + olarak adlandırılır ). Olgun, tek pozitif T hücreleri timustan kan dolaşımına salınır
İnsandaki T hücrelerinin yaklaşık yüzde 70'i yardımcı T (C04 + T olarak da bilinir) hücreleri ve yüzde 25'i sitotoksik T (ayrıca CD8 + T olarak da adlandırılır) hücreleridir. T hücrelerinin yaklaşık yüzde 4'ü hem hücre zarlarında hem CD4 hem de CDS moleküllerini ifade etmemektedir. Bu CD4 + CD8 - T hücrelerine çift negatif T lenfositleri denir. Γ ve δ polipeptitlerden oluşan farklı bir T hücresi reseptörü şekli eksprese ederler. Kalan T hücrelerinin yüzde 1'i hem CD4 hem de CDS moleküllerini eksprese eder ve çift pozitif T hücreleri (CD4 + CD8 + ) olarak adlandırılır. Çift pozitif T hücrelerinin ve çift negatif T hücrelerinin işlevleri bilinmemektedir.
T Hücresi Alıcıları (TCR'ler):
İmmün yanıtların başarısı, lenfositlerin konakçıya giren antijenleri tanımadaki olağanüstü yeteneğine bağlıdır. T hücrelerinin ve B hücrelerinin antijenleri tanıma yolları farklıdır. T lenfositleri antijenleri doğrudan kendileri tanımazlar. T hücresi, antijeni T hücresine uygun bir formda sunmak için başka bir hücrenin (antijen sunan hücre-APC olarak adlandırılır) yardımına ihtiyaç duyar.
(Öte yandan, B hücreleri, antijeni onlara sunmak için antijen sunan hücrelere ihtiyaç duymazlar. B hücreleri, yüzey immünoglobulin reseptörleri yoluyla doğrudan antijenlere bağlanır. Bu arada, B hücresinin kendisi, T hücresine yardımcı bir APC olarak davranır).
T hücresinin sitoplazmik zarı üzerindeki T hücresi reseptörü (TCR), en az sekiz polipeptid zincirinin bir kompleksidir (Şekil 12.2). TCR'nin a ve β polipeptit zincirleri, APC tarafından sunulan antijenik peptide bağlanır. TCR'nin diğer altı polipeptit zincirine CD3 kompleksi adı verilir. CD3 kompleksi, TCR-antijen kombinasyonunun T hücresine sinyal iletimi ile ilgilidir. Hücre içi sinyaller, T hücresinin aktivasyonuna yol açar.
TCR'nin a ve p zincirleri, T hücre zarına tutturulmuş trans membran polipeptit zincirleridir. Her zincir, hücre dışı bölge, trans membran bölgesi ve hücre içi bölge (veya sitoplazmik kuyruk) olarak adlandırılan üç bölgeye sahiptir. Her zincirin hücre dışı kısmı, değişken alan ve sabit alan adı verilen iki alana (immünoglobulin alanlarına benzer) katlanır. Bir zincirdeki değişken alan Vα alanı ve P zincirindeki değişken alan Vβ alanı olarak adlandırılır.
Α zincirinin sabit bölge domeni Ca, P zincirinin sabit domeni ise Cp'dir. İmmünoglobulin molekülünün değişken bölgesine benzer şekilde, TCR'nin değişken bölgesi üç hiper değişken bölgeye sahiptir (antikordaki CDR'lere eşdeğer). Α ve β zincirleri, her birine sabit bölge sekansları arasındaki disülfit bağlarıyla bağlanır.
Şekil 12.2:
T hücre reseptörü. T hücresi üzerindeki T hücresi reseptörü, sekiz polipeptit zincirinin bir kompleksidir. A ve y zincirlerinin hücre dışı kısımları değişken alanlar (Va ve Va) ve sabit alanlar (Ca ve Ca) olarak bilinen alanlara katlanır.
A ve β zincirlerindeki değişken alanlar, antijen sunan hücre üzerindeki MHC sınıf II-antijen peptidi kompleksine bağlanır. Kalan 3 polipeptit grubu birlikte CD3 kompleksini oluşturur. İki ξξ (zeta) zincir homodimeri, iki γɛ (gama ve epsilon) zincir heterodimeri ve iki e5 (epsilon ve delta) zincir heterodimeri vardır.
CDS zincirlerinin sitoplazmik alanları, bir veya daha fazla immün reseptör tirozin bazlı aktivasyon motifini (ITAM'ler) içerir. CDS kompleksi, a ve p zincirleri tarafından antijenin tanınmasını transmembran sinyallerine dönüştürür
Antijene bağlanan TCR'nin a ve β zincirlerinin amino terminali (yani değişken alan) polimorfiktir. Bu nedenle, çok sayıda farklı α ve β zinciri formları vardır. Yine farklı α ve β zincirlerinin kombinasyonları farklı TCR'lerin oluşumuna yol açar. Her TCR sadece belirli bir antijene bağlanabilir. Çok sayıda TCR formu bulunduğundan, bağışıklık sistemi birçok farklı antijen için TCR'lere sahiptir.
CDS kompleksi 3 çift polipeptid zincir [ξξ (zeta) zincir homodimeri, γɛ (gama ve epsilon) zincir heterodimeni ve e6 (epsilon ve delta) zincir heterodimerinden] oluşur. CDS zincirlerinin uzun sitoplazmik kuyrukları, ortak bir sekans, immünorekeptör tirozin bazlı aktivasyon motifini (IT AM) içerir. IT AM sitesi, tirozin kalıntıları ile etkileşime girer ve sinyal iletiminde önemli roller oynar.
T hücresi Aktivasyonu ve T hücresi İşlevleri:
Neredeyse vücuttaki herhangi bir hücre, T hücresine antijen sunan hücre (APC) görevi görebilir. Yine de belirli hücre tipleri (makrofajlar, dendritik hücreler, Langerhan hücreleri ve B hücreleri) bu amaç için özel olarak uyarlanmıştır ve bunlar profesyonel APC'ler olarak adlandırılır.
Bakterilerin veya virüslerin antijen peptid fragmanı, APC'de ana histo-uyumluluk kompleksi (MHC) molekülü olarak adlandırılan bir protein molekülüne komplekslenir. MHC molekülü-antijen peptidi kompleksi, hücre zarına taşınır ve APC'nin hücre zarında eksprese edilir. TCR (T hücresi üzerinde) MHC-antijen peptid kompleksine (APC yüzeyinde) bağlanır ve bu bağlanma T hücresini aktive eder.
ben. Yardımcı T hücreleri, profesyonel APC'ler (makrofajlar, dendritik hücreler ve B hücreleri gibi) tarafından sunulan MHC sınıf II-antijen kompleksine bağlandığında aktive edilir.
ii. Sitotoksik T hücreleri, virüsle enfekte olmuş hücreler veya kanser hücreleri tarafından sunulan MHC sınıf I-antijen kompleksine bağlandığında aktive edilir.
Yardımcı T H Hücre Aktivasyonu:
Yardımcı T hücresinin aktivasyonu, en az iki sinyal gerektirir (Şekil 12.3):
a. T hücresinin T hücresi reseptörünün (TCR) MHC sınıfı Il-antijen kompleksi (APC'de mevcut) ile bağlanması ilk sinyali sağlar:
ben. TCR'nin α ve ins zincirleri (HH hücresinin) MHC sınıf 11- antijen kompleksindeki antijene bağlanır ve
ii. TH hücresinin CD4 molekülü, MHC sınıf II molekülünün domain 2 alanına bağlanır.
b. İkinci sinyalin (ortak uyarıcı sinyal olarak adlandırılır), T hücresi üzerindeki ayrı bir protein molekülünün APC üzerindeki bir protein molekülüne bağlanmasıyla sağlandığı düşünülmektedir. CD28, T hücresi üzerinde bir yüzey proteini molekülüdür. B7, APC'de bir yüzey proteini molekülüdür. HH hücresindeki CD28 ile APC üzerindeki B7 arasındaki bağlanma, ikinci sinyali T H hücresine iletir. THH hücresi ve APC üzerindeki diğer yüzey proteinleri de TH hücresinin birlikte uyarılmasına aracılık edebilir.
İki sinyal tarafından aktivasyon üzerine, TH hücresi interlökin-2 (IL-2) adı verilen bir sitokin salgılamaya başlar ve ayrıca yüzeyinde lL-2 reseptörlerini (1 L-2R) eksprese eder. 1-2 ve 1-L reseptörleri, aktive edilmiş TH hücresinin çoğalması ve farklılaşması için gereklidir. TH hücresi tarafından salgılanan L-2, aynı TH hücresinin IL-2 reseptörüne bağlanır, bu da salgılanır (otokrin etkisi olarak bilinen bir fenomen). Aktive edilmiş T hücresi, günde yaklaşık 2 ila 3 kez yaklaşık 4 ila 5 güne bölünerek çok sayıda hücre oluşmasına neden olur; Kızı hücrelerin bazıları efektör T H hücrelerine, diğerleri ise hafıza T H hücrelerine farklılaşmaktadır.
Efektör T H hücreleri kısa bir ömre sahiptir (birkaç gün ila birkaç hafta arasında). Efektör TH hücreleri ayrıca yüzeylerinde birkaç başka yüzey molekülü de gösterir (örneğin CD25, CD28, CD29, CD40L, MHC sınıf II molekülleri ve transferritin reseptörleri). Hafıza T H hücrelerinin genellikle daha uzun süre yaşadığı düşünülmektedir.
Şekil 12.3A ve B: Yardımcı T lenfosit aktivasyonu.
(A) TH hücresi aktivasyonu sırasında TH hücresi üzerindeki yüzey molekülleri ile APC arasındaki bağlanma. TCR'nin a ve β zincirlerinin Va ve Vβ bölgelerindeki değişken bölgeler, APC tarafından sunulan MHC sınıf II-antijen peptidi kompleksine bağlanır. CD3 kompleksinin polipeptit zincirleri, antijenin a ve β zincirleri tarafından tanınmasını trans membran sinyallerine dönüştürür. TH hücresinin CD4 zinciri MHC sınıf II molekülünün domain 2 alanına bağlanır. TH hücresi aktivasyonu için ortak stimülasyon sinyali, H hücresi üzerindeki CD28 molekülünün APC üzerindeki B7 molekülü ile bağlanmasıyla sağlanır.
Bu bağlanmaların yanı sıra, T hücresi ve APC üzerindeki diğer yüzey molekülleri de T hücresi aktivasyonuna katılabilir. (B) TH hücre aktivasyonu ve interlökin-1. TH hücresi ve APC arasındaki bağlar, APC tarafından IL-1 salgılanmasına yol açar. IL-1, IL-1 salgılayan APC (otokrin etki olarak bilinir) ve yakındaki TH hücresi (parakrin etki olarak bilinir) üzerinde etki eder.
IL-1'in otokrin etkisi, MHC moleküllerinin ve yapışma moleküllerinin APC üzerinde yüzey ekspresyonunun artmasına neden olur. IL-1'in TH hücresi üzerindeki parakrin etkisi, T H hücresi üzerinde artan IL-2 reseptörü ekspresyonuna ve T H hücresi tarafından artan IL-2 sekresyonuna yol açar
İnterlökin-I ve TH Hücre Aktivasyonu:
TH hücresi ve APC arasındaki hücreden hücreye temas, TH hücresinin aktivasyonuna yol açar. Aynı zamanda, hücreden hücreye temas, APC tarafından interlökin-1 (IL-1) olarak adlandırılan bir sitokin salgılanmasına da yol açar. IL-1'in otokrin (IL-1 salgılayan APC'de) ve parakrin (yakındaki TH hücrelerinde) etkileri olduğu görülmektedir.
IL-1'in otokrin etkisi, MHC moleküllerinin ve APC üzerindeki çeşitli yapışma moleküllerinin yüzey ekspresyonunu arttırır; bu, APC ve T H hücresi arasında daha güçlü bir hücreden hücreye temasta yardımcı olur. Bu nedenle IL-1, T hücresine daha iyi bir antijen sunumunda yardımcı olur. IL-1 ayrıca yakındaki T H hücresi üzerinde etki eder ve IL-2 salgılanmasını ve T- H hücresi tarafından IL-2 reseptörü ekspresyonunu destekler. Böylece, IL-1 ayrıca, aktif hale getirilmiş TH hücresinin çoğalmasına da yardımcı olur (Şekil 12.3).
APC tarafından salgılanan diğer iki sitokin, tümör nekroz faktörü (TNF) ve interlökin-6 (IL-6) ayrıca IL-1 ile sinerjiye girmekte ve T hücresi çoğalmasına yardımcı olmaktadır. [Dolayısıyla, TH hücresi ve APC arasındaki hücreden hücreye temas, iki yönlü etkilere sahiptir (yani, TH hücresi APC tarafından aktive edilir; aynı zamanda APC, IL-1 gibi sitokinleri salgılamak için TH hücresi tarafından uyarılır)].
Aktif T H Hücrelerinin İşlevleri:
Efektör TH hücreleri birçok sitokin salgılar ve sitokinler birçok hücre türüne etki eder.
Efektör T H hücrelerinin sitokinleri aşağıdaki ana fonksiyonları yerine getirir:
1. T C hücrelerinin aktivasyonu ve çoğalması.
2. Antikor salgılayan plazma hücreleri üretmek için B hücrelerinin aktivasyonuna yardımcı olun.
3. Monosit makrofajların ve bağışıklık sisteminin diğer hücrelerinin aktivitelerini düzenleyin.
Virgin T H lenfositleri dinlenme durumundadır ve sitokin salgılama yetenekleri çok sınırlıdır. İstirahat TH hücresinin APC üzerindeki MHC sınıfı Il-antijen kompleksine bağlanması, T hücresinin aktivasyonunu başlatır. Aktive edilmiş T H hücresi efektör T H hücreleri ve hafıza T H hücreleri üretmek için birçok kez böler. Efektör T H hücreleri, THl altküme veya TH2 altküme adı verilen iki altkümeden herhangi birine düşebilir. TH1 ve TH2 altkümelerinin ürettiği sitokinler farklıdır ve sonuç olarak bağışıklık fonksiyonları da farklıdır.
TH 1 Hücreler:
TH1 hücreleri, IL-2, interferon-gama (IFNy) ve tümör nekroz faktörü P (TNPP) üretir (Tablo 12.1).
ben. Bu lenfokinler, makrofajları ve diğer fagositleri aktive eder, fagositozun artmasına ve yutulmuş mikropların hücre içi öldürülmesine yol açar.
ii. IFNy, antikorların IgGl alt sınıfını üretmek için B hücrelerinin immünoglobulin sınıf geçişine neden olur. IgGl makrofajlar üzerindeki Fc reseptörlerine (IgG'nin) güçlü bir şekilde bağlanabilir, böylece opsonizasyon ve müteakip makrofajlar tarafından mikropların hücre içi öldürülmesi artar.
iii. TH hücreleri tarafından salgılanan IL-2, sitotoksik T hücrelerinin aktivasyonunda yardımcı olur.
iv. IL-2'den farklı olarak, TH hücresi ayrıca B hücreleri, makrofajlar ve diğer hücre tipleri üzerinde etki eden birçok başka sitokin salgılar.
T 2 Hücreleri:
T 2 hücreleri genellikle makrofajlar tarafından yutulmayacak kadar büyük olan helmintler gibi büyük, çok hücreli parazitlere karşı eylemlerde yer alan sitokinleri üretir. TH1 hücreleri, interlökin-4 (IL-4), interlökin-5 (IL-5), interlökin-6 (IL-6), interlökin-10 (IL-10) ve inteleukin-13 (IL-13) salgılar. (Tablo 12.1).
ben. TH 2 hücreli sitokin kemo kemo, B hücrelerini, mast hücrelerini, bazofilleri ve eozinofilleri çeker ve ayrıca parazitlerin bulunduğu bölgede bu hücrelerin büyümesini ve farklılaşmasını destekler.
ii. IL-4 ayrıca, B hücre sınıfının IgE'ye geçişini teşvik eder. IgE, mast hücreleri ve eozinofiller üzerindeki Fc reseptörleri (IgE'nin) ile birleşir ve hücre hücrelerini serbest bırakmaları için bu hücreleri uyarır. Mast hücreleri ve eozinofillerin serbest bırakılmış hücresel içerikleri parazitlere karşı etki eder.
Sitotoksik Hücre Aktivasyonu:
Sitotoksik T (Tc) hücreleri veya sitolitik T lenfositleri (CTL'ler) CD8 + T hücreleridir ve viral enfeksiyonlara karşı savunmada önemli bir rol oynarlar. Viral enfekte hücreler viral antijenleri enfekte hücre yüzeyindeki MHC sınıf I molekülleri ile birlikte sunarlar. T C hücrelerinin AFC'nin hücre zarı üzerindeki MHC sınıf I-viral antijen kompleksine bağlanması, TH aktivasyonunu başlatır. T C hücresinin aktivasyonu için iki önemli sinyal gerekir (Şekil 12.4).
TCC hücresinin TCR'sinin, viral enfekte olmuş hücre yüzeyi üzerindeki MHC sınıf Iviral antijen kompleksi ile bağlanması, ilk sinyali sağlar.
ben. Tc hücresinin TCR'sinin a ve β zincirlerinin (Vα ve Vβ) değişken bölgeleri, MHC sınıf 1-viral antijen kompleksindeki viral antijene bağlanır ve
ii. T hücresi üzerindeki CD8 molekülü, MHC sınıf 1 molekülünün a3 alanına bağlanır.
İlk sinyal, T C hücre yüzeyi üzerinde lL-2 reseptörlerinin ifadesini indükler.
İkinci sinyal, yakındaki aktive edilmiş T C hücresi tarafından salgılanan sitokin IL-2 tarafından sağlanır. (TC hücreleri genellikle kendi proliferasyonlarını uyarmak için yeterli IL-2 üretmez). Aktive edilmiş TC hücresi tarafından üretilen IL-2, T hücresi üzerindeki IL-2 reseptörlerine bağlanır ve T hücresi aktivasyonunda ve proliferasyonunda yardımcı olur.
T hücresi aktivasyonu için üçüncü bir sinyal, CD28'in (T hücresi üzerinde) B7 molekülü (virüs bulaşmış hücrede) ile etkileşimi ile sağlanabilir.
Sitotoksik T Hücre Fonksiyonları:
1. Virüsün bulaştığı hücrenin imha edilmesi, virüsün konakçıdan uzaklaştırılmasına neden olur.
Şekil 12.4A ve B: Sitotoksik T hücresi aktivasyonu.
(A) APC üzerindeki TCR ve MHC sınıfı l-viral antijen peptidi kompleksi arasında bağlanma.
TCR'nin Va ve Vβ zincirlerindeki değişken bölgeler, hedef hücrede (APC olarak işlev gören) MHO sınıfı l-viral antijen peptid kompleksine bağlanır. Bu bağlanmanın ardından, CD3 kompleksi, Tc hücresinin aktivasyonuna yol açan Tc hücresine transmembran sinyali gönderir. T üzerindeki CDS polipeptidi, MHC sınıf I molekülünün a3 alanına bağlanır ve ( H) tarafından salgılanan (B) IL-2, H hücresinin aktivasyonuna yardımcı olur. Aktive edilmiş T C hücresi, IL-2'yi salgılar. IL-2, T hücresi üzerindeki IL-2 reseptörlerine bağlanır ve T hücresi aktivasyonunda yardımcı olur. Aktive edilmiş TC hücresi, antijeni Tc hücresine sunan hedef hücreyi lizler.
2. Tümörlere özgü antijenleri hücre yüzeylerinde eksprese edebilen kanser hücrelerinin imhası.
3. Nakledilen organ hücrelerinin HLA ile ilişkili olmayan donörlerden imha edilmesi.
T Hücreleri (CTL'ler) hedef hücreleri nasıl tahrip eder?
Aşağıdaki olay dizisi, hedef hücrelerin (virüs bulaşmış hücre, kanser hücresi ve nakledilen organ hücresi gibi) CTL'ler tarafından imha edilmesine neden olur.
TCR'nin (CTL hücresinin) MHC sınıf I antijen peptid kompleksi (hedef hücrede) ile bağlanması, CTL'nin hedef hücreye karşı etkisinin başlatılması için gerekli olan sinyali sağlar.
↓
İntegrin reseptör molekülü LFA-1 (CTL hücresinde), hedef hücre üzerindeki hücreler arası hücre yapışma molekülüne (ICAM) bağlanır; ve bir CTL hedef hücre konjugatı oluşturur.
↓
CTL granüllerini hedef hücre üzerinde serbest bırakır. Granüller, performans ve enzimler içerir.
1. Performans 534-amino asit proteinidir. Performans, gözenek oluşturucu tamamlayıcı proteinler C6, C7, C8 ve C9 ile sınırlı dizi homolojisini gösterir. Performans molekülleri hedef hücre zarına C9'dekine benzer bir mekanizma ekler ve polimerleşir. Yaklaşık 20 performans molekülü, hedef hücre zarında (yaklaşık 16 nm genişliğinde) boru şeklindeki bir delik oluşturmak için polimerize olur. Gözenekler boyunca hücre içi proteinler ve hedef hücre iyonları sızıntı yapar. Sonuçta, hedef ozmotik etkiler ile parçalanır.
2. CTL'lerin granülleri ayrıca, granzimler olarak bilinen bir serin proteaz ailesi içerir. Yukarıda açıklandığı gibi, performanslar hedef hücre zarına delikler açar. Daha sonra, granzyme B, performans gözeneklerinden hedef hücreye girer. Hedef hücre içinde, granzyme B, hedef hücrede kaspazları aktive eder. Kaspazlar sırayla nükleer hasara yol açmakta ve hücrenin apoptotik ölümüne yol açmaktadır (Şekil 12.5).
3. Cildin performans ve granim aracılı tahribatının yanı sıra, CTL ayrıca hedef hücreyi başka bir mekanizma ile öldürür. CTL'nin aktivasyonu, CTL yüzeyinde Fas ligandları (FasL) adı verilen protein moleküllerinin ekspresyonuna yol açar. Fas proteini, hedef hücrenin hücre zarı üzerindeki bir transmembran proteinidir.
FasL'nin (CTL'de) Fas'la (hedef hücrede) bağlanması, hedef hücreye bir ölüm sinyali verir; ve hedef hücrenin apoptozunu tetikler ve hedef hücrenin ölümü ile sonuçlanır (Şekil 12.5). Hem granzim hem de FAS yolu, hedef hücrenin apoptotik ölümünün kaspaz kaskadı başlatır.
Hedef hücre DNA'sından ayrı olarak, hedef hücre içindeki viral DNA, hedef hücrelerin apoptik ölümü sırasında da parçalanır, bu da viral eliminasyona yol açar. Ölümcül bir vuruş yaptıktan sonra, CTL saldırıya uğramış hedef hücreden uzaklaşır ve başka bir hedef hücreyi arar.
T hücresi ile APC arasındaki Hücre-Hücre Temasını Güçlendiren Aksesuar Molekülleri:
TCC'nin T hücresi üzerindeki APC üzerindeki MHC-antijen peptidi ile etkileşimi genellikle zayıftır. Bu nedenle, T hücresi ile APC arasındaki hücreden hücreye teması güçlendirilmelidir. Hem T hücresi hem de APC üzerindeki hücre yapışma molekülleri, T hücresi ve APC arasındaki hücreden hücreye teması güçlendirir (Şekil 12.6).
Şekil 12.5: Sitotoksik hücrenin hedef hücreye saldırdığı farklı mekanizmalar.
Hedef hücre üzerindeki MHC sınıf l-antijen peptidi kompleksinin, Tc hücresinin TCR'sine bağlanması, Tc hücresini aktive eder. Aktive edilmiş Tc hücresi, enzin perforin ve granzimi salgılar. Mekanizma 1. Performancein kendisini hedef hücre zarına yerleştirir. Hedef hücre zarı üzerinde birçok performans molekülünün polimerizasyonu, hedef hücre zarı üzerinde küçük gözenek oluşumuna yol açar. Hedef hücre içeriği gözeneklerden dışarı sızar ve sonuç olarak hedef hücre ölür. Mekanizma 2.
Granzyme molekülleri, performans hücrelerinin oluşturduğu gözeneklerden hedef hücreye girer ve hedef hücredeki kaspazları aktive eder. Aktive edilen kaspazlar sırayla hedef hücrenin apoptotik ölümüne yol açar. Mekanizma 3. Aktive edilmiş T ceil, hücre zarı üzerindeki FasL'yi (Fas ligand) ifade eder. Hedef hücre zarı Fas moleküllerini ifade ederse, Tc hücresi üzerindeki FasL, hedef hücre üzerindeki Fas'a bağlanır ve bu bağlanma, hedef hücrenin apoptik ölümüne yol açar
T hücreleri lökosit fonksiyonel antijen-1 (LFA-1; ayrıca CD11a / CD18 olarak da adlandırılır) ve CD2 gibi bir dizi yapışma molekülünü eksprese eder. T hücresi üzerindeki bu adhezyon molekülleri, APC üzerindeki moleküllere bağlanır ve hücreden hücreye teması arttırır. Yapışma moleküllerinin bağlanması muhtemelen T hücresi ve APC arasındaki etkileşimi başlatır. Daha sonra, TCR APC üzerindeki MHC-antijen kompleksine bağlanır ve T hücresine sinyal iletimini sağlar. Sonuç olarak, T hücresi aktive edilir.
T hücresinin aktivasyonu sırasında, aksesuar moleküllerin ifadesinde geçici bir artış vardır. Aksesuar moleküllerin geçici ifadesi, hücreler arasındaki etkileşime yardımcı olur. CD4 veya CDS molekülleri gibi, yardımcı moleküllerin bazıları da T hücresi aktivasyonu için sinyal transdüserleri olarak işlev görebilir.
Aksesuar moleküller MHC-antijen kompleksi ile etkileşime girmez. Aksesuar moleküllerin T hücresi ve APC arasında bağlanması, TCR'nin MHC-antijen kompleksi ile bağlanmasından bağımsızdır.
Bellek T Hücreleri:
Alınan bağışıklık sisteminin dikkat çekici bir özelliği, daha önce vücuda girmiş olan antijenlerin hafızasıdır. Antijenin konakçıya ilk girişi sırasında indüklenen immün yanıtlara birincil immün yanıtları denir. Primer immün yanıt sırasında, T ve B hücreleri, belirli antijene karşı aktive edilir. T ve B hücrelerinin aktivasyonu ve antijene karşı etkili immün yanıtların gelişimi, antijenin ilk girişi sırasında 5 ila 7 gün sürer.
Şekil 12.6: T hücresi ve APC'nin çeşitli yüzey molekülleri arasındaki ve T hücresi ve hedef hücre arasındaki bağların şematik diyagramı.
Yüzey molekülleri arasındaki bağlanma, hücreler arasındaki etkileşimi güçlendirir ve T hücresi veya T hücresi sinyal iletimi ve aktivasyonuna yol açar
Ancak, ikinci ve daha sonraki benzer antijenin girişi sırasında, bağışıklık sistemi hemen antijeni tanımlar ve erken ve etkili bağışıklık tepkilerini (ikincil bağışıklık yanıtları olarak adlandırılır) birleştirir. İlk maruz kalma sırasındaki tepkilerle karşılaştırıldığında, sonraki maruz kalma sırasındaki tepkiler erken ve kuvvetlidir. Bağışıklık sistemi vücuda giren her antijeni hatırlar (bir keresinde yakaladığı bir hırsızı hatırlayan bir polis memuru gibi).
Timustan salınan Virgin T hücreleri istirahat durumundadır ve bölünmezler. Eğer antijenler, virgin T hücrelerini aktive etmezlerse, virgin T hücreleri, timustan salındıktan kısa bir süre sonra ölür. Aksine, eğer bakir T hücresi antijenle temasıyla aktive edilirse, T hücresi birçok kez yaşamaya ve bölmeye devam eder. Bazı kızı hücreleri efektör T hücreleri olurken, diğer kızı hücreleri bellek T hücreleri olur. Efektör T hücresi fonksiyonları, zaten konakta mevcut olan antijene karşı hemen etki için gereklidir. Hafızanın T hücresi işlevleri, eğer antijen tekrar konakçıya girerse, benzer antijenle gelecekteki karşılaşmalar için ayrılmıştır.
Aktive edici uyaran (antijen) çıkarıldığında efektör T hücresi aktiviteleri birkaç günlük bir süre boyunca azalır.
Bellek T hücreleri uzun ömürlüdür veya kendini yenileyebilir ve yıllarca devam eder. Antijene özgü bellek CTL'leri, 30 yıllık aşılamadan sonra insanlarda tespit edilmiştir.
Bakire T hücreleri, yüzeylerinde CD45RA adı verilen 205 ila 220 kD izomeri eksprese eder. Hafıza T hücreleri ise yüzeylerinde CD45RO adı verilen bir 180kD izoformu ifade eder. Bellek T hücreleri ayrıca yüksek seviyelerde adezyon moleküllerini ifade eder.
T H 1 ve T H 2 Hücrelerine Yardımcı T Hücre Farklılaşması:
1980'lerde, iki farklı sitokin grubu salgılayan iki tür yardımcı T hücresi olduğu gözlendi. THH olarak adlandırılan bir sınıf, güçlü hücresel bağışıklığı ancak zayıf antikor tepkisini uyaran sitokinler üretti. Ters etki olarak adlandırılan diğer sınıf; TH 2 hücreleri tarafından salgılanan sitokinler güçlü antikor tepkisi uyandırır, ancak nispeten zayıf hücresel tepkiye neden olur.
Görünüşe göre, HH ve TH2 hücreleri ortak T H hücrelerinden türetilmiştir. Bu tür bir farklılaşma muhtemelen, hem IFNγ hem de IL-4'ü salgılayabilen, HH hücresi adı verilen bir ara aşama içerir. Daha sonra TH 0 hücrelerinin TH1 veya TH2 olarak farklılaşmasının, ortamdaki diğer sitokinlerin (IL-4 veya IL-12 gibi) Th hücreleri üzerindeki etkilerine bağlı olduğuna inanılmaktadır.
TH1 hücreleri tarafından salgılanan sitokinler, CMI yanıtlarında önemli roller oynuyor gibi gözükse de, Tpj2 hücrelerinin ürettiği sitokinler humoral bağışıklık yanıtlarında önemli bir rol oynuyor gibi görünmektedir.
ben. H1 hücreleri tarafından üretilen IL-2 ve IFNy, makrofajların mikrobiyal öldürme gücünü arttırır. Sırasıyla makrofajlar, hücre içi bakterileri öldürür.
ii. Öte yandan, T 2 hücreleri tarafından üretilen IL-4, IL-5 ve IL-10, esas olarak B hücrelerine etki eder ve antikor üretimini ve antikor sınıfı değişimini indükler. Dolayısıyla, T2 sitokinleri esas olarak antikorlar vasıtasıyla hücre dışı mikroplara karşı etki eder.
T H 0 Hücresi Nasıl Farklılaşır veya T H 2 Hücresi?
T H 0 hücrelerinin T H 1 veya T H 2 hücrelerine farklılaşmasından sorumlu olan moleküler olaylar bilinmemektedir. Bununla birlikte, T H 0 hücrelerinin mikroçevresindeki sitokinlerin, T H1 veya fenotiplerde T H 0 hücre farklılaşmasını belirleyen temel faktörler olduğuna inanılmaktadır (Şekil 12.7).
ben. İn vitro ve in vivo çalışmalar, IL-4'ün, T hücrelerini T H2 hücrelerine farklılaştırmaya teşvik ettiğini göstermiştir. Ancak farklılaşma için IL-4'ün kaynağı bilinmemektedir. Mast hücreleri, TH0 hücre farklılaşması için IL-4'ün kaynağı olabilir.
ii. T H 0 hücrelerinin T H 1 hücrelerine farklılaşması IFNγ gerektirir. IFNγ'nin kaynağı için aşağıdaki olaylar önerilmektedir:
Hücre içi bakteriler (Leishmania major, Mycobacterium leprae gibi) makrofajları uyarır ve uyarılan makrofajlar IL-12 salgılar.
↓
IL-12 NK hücreleri üzerinde etki eder ve NK hücreleri de IFN IF salgılar.
↓
NK hücreleri ve IL-12 tarafından salgılanan IFNy'nin, T H 0 hücrelerine etki ettiğine inanılır ve T H 0 hücrelerinin T H1 hücrelerine farklılaşmasına yol açar.
Ayrıca, TH 0 hücreleri T 1 hücrelerine farklılaştığında, T 2 sitokin sekresyonunun bir ilişkili inhibisyonu vardır. Benzer şekilde, T H 0 hücreleri T 2 hücrelerine farklılaştığında, T1 sitokinlerinin salgılanmasının bir inhibisyonu vardır.
Şekil 12.7: TH hücresinin TH1 hücresine veya TH2 hücresine farklılaşması.
T H 0 hücresinin mikro çevresinin, T H 0 hücresinin Th 1 veya T H 2 hücresine farklılaşmasından sorumlu olduğuna inanılmaktadır. Makrofaj içindeki hücre içi bakteriler, makrofajları IL-12 salgılamak için uyarır. IL-12 NK hücresi üzerinde etki eder ve NK hücresi de IFNγ salgılar. Mikro-ortamdaki IFNγ, T H 0 hücresinin T H 1 hücresine farklılaşmasından sorumludur. Öte yandan, mikroçevrede IL-4'ün varlığı, T H 0 hücresinin T H2 hücresine farklılaşmasına neden olur
ben. Böylece IFNγ sadece hücre farklılaşmasını teşvik etmekle kalmaz, aynı zamanda T1 hücre gelişimini de önler (IL-4 salgılanmasını inhibe ederek).
ii. IL-4 sadece Th2 hücre farklılaşmasını teşvik etmekle kalmaz, aynı zamanda T1 hücre gelişimini de önler (IL-2 ve IFNy üretimini inhibe ederek).
Bu tür immün yanıtların TH1 veya TH2'ye karşı polarizasyonu özellikle kronik paraziter enfeksiyonlarda ortaya çıkar.
Örnek 1:
TH1 baskın immün yanıt Leishmania major ile enfekte olmuş bir fare suşunda görülür. L. major, hücre içi bir parazittir. L.major makrofajların içinde bulunur ve IL-12'yi salgılamak için makrofajları indükler. IL-12, L. major'a karşı bir TH1 tepkisi sağlar. T1 hücreleri tarafından salgılanan lenfokinler sırayla hücre içi paraziti öldürmek için makrofajları aktive eder. Buna karşılık, L. major'u öldüremeyen az sayıda fare suşu vardır.
Bu fare suşlarında, L. major enfeksiyonu, bir T2 tipinde immün tepkiye yol açar. TH 2 yanıtı esas olarak antikor üretimine yol açar; ancak antikorlar hücre içi organizmalara karşı etkisizdir. Bu fare suşları bir TH1 yanıtı geliştirmediğinden, makrofajlar aktive edilmez (TH1 sitokinlerinin bulunmaması nedeniyle). Sonuç olarak, L. major çoğalır ve fareleri öldürür.
Bu nedenle, L. majör enfeksiyona karşı korunma için T 1 cevabının geliştirilmesi esastır.
Örnek 2:
İki ana cüzzam formu (Mycobacterium leprae bakterilerinin neden olduğu), tüberküloza cüzzam (daha az agresif form, enfeksiyonun makrofajlar tarafından kontrol edildiği) ve lepromatoz cüzzamı (daha ağır leprosi, enfeksiyonun kontrolsüz olduğu) vardır. T H hücrelerinin T H1'e yükseltilmesinin veya bu iki aşırı leproz formunun geliştirilmesinden sorumlu olabileceği önerilmektedir. T 1 cevabının gelişimi enfeksiyonu içerir ve kişi tüberküloit lepra formunu geliştirir. Cevabın gelişmesi, makrofajların bakterileri öldürmesi açısından yetersiz kalmasına yol açarken; ve bu, bakterilerin vücudun birçok yerine yayılmasına ve lepromatoz cüzamının gelişmesine neden olur.
Kronik enfeksiyonların yanı sıra, deneysel otoimmün hastalıklarda T1 aracılı tepkiler bulunur. T 1 cevapları muhtemelen deneysel otoimmün hastalıklarda doku hasarından sorumludur.
ben. TH1 yanıtları, diyabeti geliştiren NOD farelerinin yerleşik türünde görülür. Bu farelerde T 2 cevaplarının indüklenmesinin, onları diyabetten koruyabileceğini öne süren kanıtlar vardır. NOD farelerinde IL-4'ün enjeksiyonu, diyabetin başlangıcını önler veya geciktirir. Alerjik hastalıklarda TH 2 cevaplarının hakim olduğu bulundu.
IFNy üreten T hücresi klonları ile karşılaştırıldığında, IL-4 üreten T hücresi klonlarının daha yüksek oranı, atopik deri ve akciğer hastalıkları olan hastaların periferik kanından izole edilmiştir. sitokinler IL-4 ve IL-5'in bu koşulların patofizyolojisinden sorumlu olduğuna inanılmaktadır, çünkü IL-4 ve IL-5 sırasıyla artan IgE sentezi ve artan eozinofil üretimi üretmektedir.
T hücresi İmmün Yanıtlarının Aşağı Regülasyonu:
Antijen elimine edildiğinde efektör T hücrelerinin devam eden fonksiyonu, konakçı için artık yararlı değildir.
T hücre fonksiyonunun sonlanma mekanizması tam olarak bilinmemektedir. CTLA-4, bir T hücresi yüzey molekülüdür. CTLA-4'ün, T hücre fonksiyonunun önemli bir negatif düzenleyicisi olarak hareket ettiğine inanılmaktadır.
APC üzerindeki B7 molekülünün, T hücresi üzerindeki CD28 molekülüne bağlandığı ve bu bağlamanın, H aktivasyonu için önemli bir ortak uyarıcı sinyal olarak görev yaptığı açıklandı. Bununla birlikte, APC üzerindeki B7 molekülü, CTLA-4 adı verilen başka bir TH molekülüne de bağlanabilir. Ancak, B7, T H hücresi üzerinde CTLA-4 ile bağlanma, T H hücresi aktivasyonunun regülasyonunun azalmasına neden olur.
CD28 istirahat TH hücresi ile ifade edilir, oysa CTLA-4 istirahat TH hücresinde yoktur. CTLA-4, aktive edilmiş bir T hücresi üzerinde eksprese edilir. Antijene karşı bir bağışıklık tepkisi sırasında, başlangıçta, TH hücresi, CD28'in (T hücresinde) B7'ye (APC'de) bağlanmasıyla aktive edilir. B7 ile CD28 bağlanması, T hücresinin aktivasyonu için önemli bir ortak uyarıcı sinyal olarak görev yapar.
↓
TH hücresi etkinleştirildikten sonra, aktif TH hücresinde CTLA-4 molekülleri belirir.
↓
Aktive edilmiş TH hücresindeki CTLA-4 molekülleri B7 moleküllerine (APC'de) bağlanırsa, negatif sinyaller T hücresine gönderilerek, T hücresi aktivasyonunun aşağı regülasyonuna yol açar. Bu nedenle, CTLA-4'ün aktif hale getirilmiş Th hücresinin düzenleyici bir molekülü olarak hareket ettiği ileri sürülmektedir (Şekil 12.8).
R / IC ICR Zincirleri ile T Hücreleri:
Dolaşımdaki T hücrelerinin çoğu, TCR'lerinde a ve β zincirlerini ifade eder. Ancak, olgun T hücrelerinin küçük bir alt kümesi (yüzde 5'ten az) TCR'lerinde a / β zincirlerini ifade etmemektedir. Bunun yerine amino ve δ ile gösterilen farklı amino asit zincirleri vardır. Γ / δ hücrelerinin fizyolojik rolleri belirsizdir. Bazı γ / δ T hücreleri, in vitro mikobakterilerden türetilen peptit olmayan antijenleri tanır ve tüberküloz ve diğer mikobakteriyel enfeksiyonları olan hastalarda bu hücrelerin sayısında önemli bir artış gözlenmiştir.
cell ve δ T hücre popülasyonu cilt, barsak epiteli ve solunum yolu epitelinde majör bir popülasyon gibi görünmektedir. Bu bölgelerdeki γ / δ T hücrelerinin seçici lokalizasyonu, bu bölgelerden giren mikroplara karşı korunmadaki rolleriyle ilişkili olabilir.
anerji:
B7 molekülleri, dendritik hücreler üzerinde yapısal olarak eksprese edilir. Ancak makrofajlar ve B hücreleri, aktivasyonlarından sonra B7 moleküllerini eksprese eder. Ko-stimülatör sinyal (B7 ile CD28 arasında) aktivasyon ve sonuçta efektör T hücrelerinde ve hafıza T hücrelerinde çoğalma ve farklılaşma için esastır.
Eş uyarıcı sinyal yokluğunda (CD28 ve B7), T hücresi, TCR ve MHC-antijen kompleksi bağlanmasına rağmen çoğalmaz. Böyle bir yanıt vermeyen T hücresi durumuna anerji denir. IL-2, T hücresi çoğalması için esastır. Eş uyarıcı sinyal eksikliği, çok düşük IL-2 üretimi ile sonuçlanır ve sonuç olarak T hücresi çoğalması meydana gelmez.
Şekil 12.8A ve B: Aktif TH hücresinin aşağı regülasyonu.
(A) T hücresini istirahat yüzeyindeki CD28 moleküllerini ifade eder. CD28'in (istirahat TH hücresinde) B7 (APC'de) ile bağlanması, T hücresinin aktivasyonu için önemli bir ortak uyarıcı sinyal olarak görev yapar ve (B) Aktive T H hücresi yüzeyinde CTLA-4 adı verilen molekülleri ifade eder. BTL molekülü ile (APC'de) CTLA-4 (aktive edilmiş TH hücresinde) arasında bağlamanın, H hücresinde negatif sinyal gönderdiğine ve bunun TH hücresi aktivasyonunun aşağı düzenlenmesine yol açtığına inanılmaktadır.
Baskılayıcı T Lenfositleri:
T hücrelerinin yardımcı ve sitotoksik alt popülasyonlarının yanı sıra, supresör T hücre popülasyonu olarak adlandırılan T hücrelerinin başka bir alt popülasyonunun da mevcut olduğu ileri sürülmektedir. Bastırıcı T hücrelerinin humoral ve CMI yanıtlarını baskılaması için önerilmektedir. Bununla birlikte, baskılayıcı T hücrelerinin gerçekten de T hücrelerinin ayrı bir fonksiyonel alt popülasyonuna katkıda bulunup bulunmadığı kesin değildir.
Thymusta T Lenfosit Gelişimi:
T hücresi olgunlaşması terimi, timus içerisindeki olayları, ICR'lerin, ko-reseptörlerin, büyüme faktörü reseptörlerinin ve T hücrelerinde yapışma moleküllerinin koordine edilmiş ekspresyonuna yol açan belirtmek için kullanılır. Bu olaylar, T hücrelerinin timik hücrelerle etkileşimi yoluyla meydana gelir. Sitokinler, özellikle IL-7 ve timik hormonlar, T hücre olgunlaşmasında rol oynar. Timik hücrelerin yönlendirdiği T hücresi olgunlaşmasının arkasındaki mekanizmalar bilinmemektedir.
Kemik iliği, progenitör T hücrelerini dolaşıma bırakır. Kemik iliğinden serbest bırakılan progenitör T hücreleri, olgun T hücreleri değildir. T hücrelerinin daha fazla olgunlaşması, üst mediastende yer alan timus denilen bir organda gerçekleşir. Kemik iliği formunda salınan progenitör T hücreleri, timusa göç eder. Timustaki T hücreleri ayrıca timosit olarak da adlandırılır.
Timüs, lifli bantların (trabeküllerin) nüfuz ettiği ve timüsün parankimini birtakım lobüllere böldüğü lifli bir kapsül ile kaplanır. Histolojik olarak her lobül iki farklı bölgeye sahiptir: korteks veya periferik bölge ve medulla veya merkezi bölge. Korteks ayrıca en dıştaki (veya altkapsüler) bir kortekse ve iç (veya daha derin) kortekse bölünmüştür (Şekil 5.2). Yukarıda belirtilen anatomik bölümler, timosit olgunlaşmasının spesifik fazlarını destekleyen fonksiyonel olarak farklı mikro ortamlara karşılık gelir.
Timusun korteksindeki timik epitel hücreleri uzun (yaklaşık 25 um) sitoplazmik işlemlere sahiptir ve dolayısıyla dendritik epitel hücreleri olarak bilinir. Dendritik epitel hücreleri timositlerle etkileşime girer ve timosit farklılaşmasını olgun T hücrelerine yönlendirir. Timosit-dendritik epitel hücre etkileşimi, lenfoepitelyal kompleksler denilen hücre komplekslerinin oluşumuyla sonuçlanır. Lenfoepitelyal kompleksler ayrıca hemşire hücre olarak da adlandırılır. Timik hemşire hücreleri, emperipolezle 20 ila 40 timosit içselleştiren bir dendritik epitel hücresinden oluşur.
Timusta kaldığı süre boyunca, T hücresi reseptörü (TCR) geninin yeniden düzenlenmesi timosit içerisinde meydana gelir.
TCR geninin yeniden düzenlenmesinin arkasında iki ana amaç vardır:
1. Bir T hücresinin TCR'si (yeniden düzenlenmiş TCR geni tarafından kopyalanır), kendi MHC moleküllerine bağlanmalıdır (çünkü TCR, sadece kendi MHC molekülü ile birlikte sunulan antijeni tanır). Self MHC moleküllerine bağlanabilen farklılaşan timositlerin, pozitif timosit seçimi olarak bilinen bir işlemle yaşamasına izin verilir.
2. TCR'ler, konağın kendi peptitlerine bağlanmamalıdır. TCR bir kendi kendine peptide bağlanırsa, konak dokunun kendisi [otoimmünite olarak bilinen bir durum] imha edilir. TCR'si kendi kendine MHC molekülü için yüksek afiniteye sahip olan farklılaşan timosit, negatif timositlerin seçimi olarak bilinen bir işlemle elimine edilir.
Timus, üç anatomik bölgeye, subkapsüler bölgeye, kortikal bölgeye ve medüller bölgeye ayrılır. Kemik iliğinden progenitör T hücreleri timusa girer ve subkapsüler bölgeye geçer. T hücresi gelişimi subkapsüler bölgede başlar. Timositler farklılaştıkça, subkapsüler bölgelerden korteks bölgelerine ve sonra medüller bölgelere geçerler.
Kemik iliğinden serbest bırakılan progenitör T hücreleri, olgunlaşmamış T hücreleridir. Progenitör T hücreleri, yüzeylerinde CD4, CD8 veya TCR moleküllerini eksprese etmez. Timusta kaldıkları süre boyunca timositler, bir dizi farklılaşma aşaması boyunca ilerler.
Progenitör T, timusa giren hücrelerin CD4 ve CD8 moleküllerine sahip olmadığından, çift negatif (CD4 + CD8 - ) timositleri olarak adlandırılır. Çift-negatif T hücreleri, yüzeylerinde hem CD4 hem de CD8 moleküllerini farklılaştırır ve eksprese etmeye başlar. Hem CD4 hem de CD8 moleküllerini eksprese eden bu aşamadaki timositler çift pozitif (CD4 + CD8 + ) timositleri olarak adlandırılır (Şekil 12.1). Çift-pozitif timositler ayrıca TCR'lerin a ve β zincirlerini ifade eder.
Timositlerin Pozitif Seçimi:
T hücresi antijene yalnızca antijen APC'de kendi kendine MHC molekülü tarafından sunulduğunda (kendinden MHC kısıtlaması) bağlanabilir. Timusta kaldıkları süre zarfında, timositlerde TCR geninin yeniden düzenlenmesi meydana gelir. Bir timosit içindeki TCR geninin yeniden düzenlenmesi, kendi MHC molekülüne bağlanabilen TCR'nin oluşmasına neden olursa, bu tür timositlerin ilerlemesine izin verilir.
Oysa TCR'si kendinden MHC molekülüne bağlanamayan bir timosit ortadan kalkar (çünkü böyle bir timosit, APC tarafından sunulan antijene bağlanamaz ve bu nedenle konakçıya faydası yoktur). Timüs, TCR'leri timositlerin pozitif seçimi olarak bilinen bir işlemle kendi MHC moleküllerine bağlanma yeteneğine sahip timositlerin ilerlemesini sağlar.
1. TCR'si, timik epitel hücresi üzerinde kendi MHC sınıf 1 molekülüne bağlanan çift-pozitif bir timosit, bir olgunlaşma sinyali ve bir hayatta kalma sinyali alır; ve hücre pozitif bir seçimden geçer. Sonuç olarak, hücre, CD4 moleküllerini ifade etmeyi durdurur ve sadece CDS moleküllerini ifade eder. Hücre, tek pozitif (CD8 + ) timosit haline gelir.
2. TCR, timik epitel hücresi üzerinde kendi kendine MHC sınıf II molekülüne bağlanan başka bir çift pozitif timosit, bir olgunlaşma sinyali ve bir hayatta kalma sinyali alır; ve hücre pozitif bir seçimden geçer. Sonuç olarak, timosit CDS moleküllerini ifade etmeyi durdurur ve sadece CD4 moleküllerini ifade eder. Hücre, tek pozitif (CD4 + ) timosit haline gelir.
3. TCR'lerin kendi kendine MHC sınıf I molekülüne veya kendi MHC sınıf II molekülüne bağlanamayan çift-pozitif timositler, hayatta kalan herhangi bir sinyal almazlar ve apoptoz ile ölürler.
Timositlerin Negatif Seçimi:
T hücresi farklılaşması, yabancı antijenlerle reaksiyona girmesi gereken, ancak kendi antijenleriyle reaksiyona girmemesi gereken T hücreleri üretmelidir (Eğer kendi antijenlerine bağlanabilen T hücreleri olgun T hücreleri olarak salınırsa, kendi antijenleriyle reaksiyona girer ve konakçı hücreleri yok eder) . Kendi antijenleriyle reaksiyona girebilen T hücrelerini silme amacına, timositlerin negatif seçimi ile ulaşıldığına inanılmaktadır.
Negatif seçimin detayları tam olarak anlaşılmamıştır. Timus medulunda, pozitif olarak seçilen timositler, dendritik hücrelerin ve makrofajların yüzeyinde bulunan kendi kendine MHC sınıf I ve sınıf II molekülleri ile etkileşime girer. Pozitif olarak seçilen timositlerin bazıları, kendi MHC molekülleri tarafından sunulan kendi antijenleri için düşük afiniteli TCR'lere sahiptir; diğerleri ise, kendi MHC molekülleri tarafından sunulan kendi antijenleri için yüksek afiniteli TCR'lere sahiptir.
Kendi MHC molekülleri tarafından sunulan kendi antijenleri için yüksek afiniteli TCR'leri taşıyan timositler apoptoz ile ölür. Oysa ben-MHC molekülü ve yabancı antijen ile reaksiyona girebilen timositlerin olgunluğa ulaşmak için daha fazla farklılaşmasına izin verilir. Tek pozitif (CD4 + CD8 - veya CD4 - CD8 + ) T hücreleri dolaşımda olgun T hücreleri olarak serbest bırakılır.
Yoğun araştırmalara rağmen, timusta T lenfositlerin pozitif ve negatif seçimi ile ilgili henüz cevaplanması gereken birçok soru vardır.
Superantijenler ve T hücre Aktivasyonu:
TH hücresinin aktivasyonu, antijen, MHC sınıf II molekülü ile birlikte APC tarafından TH hücresine sunulduğunda meydana gelir. Genellikle, antijenler, APC'ler tarafından sunulmadığı sürece, TH hücrelerini aktive edemezler. However, there are some antigens (such as bacterial toxins and retroviral proteins) that can activate T H lymphocytes without being processed and presented by APCs and such antigens are called superantigens.
The super antigen is not processed and presented by the APC to the T H cell. From outside the cells, the superantigen binds the MHC class II molecule of the APC and the p chain of TCR; and the superantigen acts as a 'clamp' between these two cells (Fig. 12.9). This binding leads to the activation of T H cell.
Upon exposure of the host to superantigens, enormous number T H cells are activated as described above. Activation of enormous number of T H cells results in sudden release of large amounts of cytokines from activated T H cells. Sudden release of large amounts of cytokines is injurious to the host and causes many severe clinical symptoms (such as toxic shock syndrome or food poisoning by Staphylococcus aureus enterotoxin).
Toxic shock syndrome (TSS):
In 1980s, toxic shock syndrome (wherein, the patient develops sudden skin rash, fever, hypotension and even death) became epidemic among young, primarily white woman during menstruation. A strong correlation between TSS and recovery of Staphylococcus aureus from vaginal cultures of affected persons was found. Most of the isolated S. aureus produced a toxin called toxic shock syndrome toxin-1.
This toxin acts as a superantigen and activates massive number of T H cells leading to sudden release of large amounts of cytokines. The sudden release of large amounts of cytokines is responsible for the symptoms. Epidemiologically, TSS was associated with the use of certain brands of hyperabsorbent tampons during menstruation. Public education and removal of such tampons from market has resulted in marked decrease in TSS incidence.
Fig. 12.9: T H cell activation by super antigen.
The super antigen is not processed and presented by the APC to the T H cell. The super antigen lies outside the T H cell and APC and binds these two ceils. Like a clamp, super antigen binds to the β chain of TCR and the MHC class II molecule on APC. This binding leads to the activation of T H cell resulting in the release of large quantities of cytokines. The sudden release of large quantities of cytokines by numerous T H cells is responsible for the clinical condition
Superantigens do not bind to the anti-genbinding site of Vβ chain of TCR, which is specific for a particular antigen only. But super antigens bind to β chain outside the variable region. Since super antigens bind outside the TCR-antigen binding cleft, any T H cell expressing a particular Vβ sequence will be activated by a super- antigen. Hence a super antigen can bind to a significant percentage (about 5%) of the total T H population in a host. Consequently massive amounts of cytokines are released leading to systemic toxicity.
