İnmede Anti Trombotik Ajanların Mevcut Durumu

Manjari Tripathi'nin İnme Sırasındaki Anti Trombotik Ajanların Mevcut Durumu!

Giriş:

İnme, popülasyondaki büyük morbidite ve mortalite artışının ana nedenlerinden biri olmaya devam etmektedir. İnmede terapi gelişimi ile birlikte anti-trombotik klinisyenler tarafından giderek daha fazla kullanılmaktadır. Bu, arteriyel trombozun yayılmasının ve tekrarlayan trombozun veya kardiyak veya proksimal arter kaynağından yeniden embolizasyonun önlenmesinde önerilen bir rolün gerekçesiyledir. Klinik çalışmalar, çeşitli anti-trombotik ajanların etkinliğini değerlendirmiş ve kanıtlanmış etki sadece birkaç klinik durumda görülmüştür.

Heparin ve Heparinoidler:

Fraksiyone olmayan heparin, on yıllardır antikoagülasyonun ana kalması olmuştur. Moleküler ağırlıkta yaklaşık 3000 ila 30, 000 arasında değişen, heterojen bir polisakarit zincirleri karışımıdır. Anti-Trombin III ile kompleks yapıp tromboz ve faktör Xa'yı inhibe ederek etki gösterir. Ayrıca kofaktör II yoluyla anti-trombin III bağımsız bir mekanizma ile ve faktör V ve VIII'in aktivasyonunu inhibe ederek de etki eder.

Düşük molekül ağırlıklı heparin (LMWH), fraksiyone edilmemiş heparinin kimyasal veya enzimatik depolimerizasyonu ile hazırlanır. LMWH'nin faktör Xa'yı trombinden daha kuvvetli etkisiz hale getirmesi. Fraksiyone edilmemiş heparinin anti-Xa / anti-IIa oranı 1: 1 olmasına rağmen, LMWH'ninkine 2: 1 ila 4: 1 arasında değişir. LMWH’lerin APTT’de ihmal edilebilir bir etkisi var; bu nedenle izleme gerekmez. Ayrıca daha uzun yarı ömür nedeniyle, günde bir kez doz yeterlidir.

LMWH'nin plazma proteinlerine bağlanması daha az olduğu için, fraksiyone edilmemiş heparin ile karşılaştırıldığında tahmin edilebilir bir biyoyararlanıma sahiptir; LMWH'ler minimal trombositopeni ve osteoporoz üretir. Farklı LMWH'ler farklı farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklere sahiptir. Bu nedenle, her LMWH farklı klinik durumlarda ayrı ayrı çalışılmalıdır. Şu anda, çeşitli LMWH'leri karşılaştıran başa baş klinik çalışmalar bulunmamaktadır.

Heparinoidler, domuz intestinal mukozasından izole edilen ortalama molekül ağırlığı 8500 olan glikozaminoglikanların bir karışımıdır. Anti-Xa aktivitesi, antitrombin III'e yüksek afiniteye sahip olan heparan sülfat bileşenine bağlanır. Daneparoid (ORG 10172) inme ile denenmiş bir heparinoiddir.

Akut İnmede Heparin:

Fraksiyone olmayan heparin, damar içi pıhtılaşmasını önleyebileceği iddiasıyla ABD'de inme ilerlemesinin önlenmesi için kullanılmıştır. Bununla birlikte, bugüne kadar, sadece bir prospektif çalışma intravenöz heparinin akut inmede etkinliğini analiz etmiştir. Bu çift Rüzgar, plasebo kontrollü çalışmada, açığın en az 1 saat boyunca stabil olduğu, önceki 48 saat içinde meydana gelen 225 akut trombotik inme hastası, 7 gün boyunca IV heparin aldı. Heparin grubunda yüzde 26, 6 iken, plasebo grubunda yüzde 24, 3 iken 7 günde düzeldi.

İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı. Bu, akut felçte I / V heparin kullanımını desteklemiyordu. Büyük, ileriye dönük, randomize, açık bir deneme olan Uluslararası İnme Çalışması (1.ST), inme başlangıcından sonraki 48 saat içinde 19435 hastayı kaydetti. Hastalar 3 x 2 faktörlü tasarım grubuna ayrıldı. Bir yarısı heparinler alırken, diğer yarısı almamıştır.

Heparin grubu ayrıca günde iki kez 12500-5000 birim subkutan (SC) fraksiyone edilmemiş heparin alan iki gruba ayrıldı. Hastalar 14 gün ve 6 ayda değerlendirildi. BT başkanı girişte zorunlu olarak kabul edilmedi. Değerlendirilen primer sonuç 14 gün içerisinde herhangi bir nedenden dolayı ölüm veya 6 ayda ölüm / bağımlılıktı. Sonuçlar IA ve IB tablosunda özetlenmiştir.

IST sonuçlarına göre, heparin 14 günde ölümü ve her iki rejimi kullanarak 6 ayda ölümü veya bağımlılığı anlamlı şekilde etkilememiştir. İskemik inmede azalma, heparin ile hemorajik inmede göreceli artışla dengelenmiştir. Ayrıca rutin klinik uygulamada heparinin dozu günde iki kez subkutan verilen 5000 üniteyi geçmemelidir.

LMWH daha sonra akut inme, FISS ve FISS-bis denemelerinin 2 denemesinde değerlendirilmiştir. FISS denemesi, inme başlangıcından 48 saat içinde 312 hastayı alan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir denemeydi.

3 tedavi kolu, nadroparin (fraxiparine) günde iki kez SC 4100 Ünite, günde bir kez nadroparin 4100 U SC ve 10 gün boyunca plasebo verildi. Birincil sonuç, 6 aylık günlük aktivitelere göre ölüm veya bağımlılıktı. Sonuçlar tablo 2'de verilmektedir.

FISS araştırmalarına göre, LMWH inme sonrası 6 ayda ölüm veya bağımlılığın azaltılmasında yardımcı olduğu bulundu. Nadroparin, tedavi edilen her 5 hasta için 10 gün boyunca günde iki kez 4100 anti-Xa ünitesi dozunda verildiğinde plaseboya üstündü, 1 ölüm veya bağımlılıktan kaçınıldı. Bununla birlikte, birincil sonuç seçimi ile ilgili eleştiriler olmuştur, çünkü gruplar arasında 10 gün ve 3 ayda istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç görülmemiştir.

FISS-bis denemesi daha sonra FISS denemesinin sonucunu reddetti. Randomize, çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, 516'sı nadroparin ve 250'si inme 24 saat içinde plasebo alan 766 hasta, ana sonuç ölçüleri 6 ayda ölüm veya Barthel indeksi <85 (bağımlı) idi. Sonuçlar Tablo 3'te belirtildiği gibidir.

Gruplar arasında etkinlik açısından farklılık, yüksek doz LMWH ile artmış hemorajik komplikasyon riski nedeniyle istatistiksel olarak anlamlı değildi. Heparinoidler, TOAST çalışmasında bir tedavi yöntemi olarak incelenmiştir. TOAST, inme başlangıcından sonraki 24 saat içinde listelenen 1275 hasta ile randomize, kontrollü, çift kör çok merkezli bir denemeydi. Anti-Xa aktivitesinin 0.6 - 0.8 U / ml'de tutulması için Danaparoid'e bolus IV ve ardından 7 gün infüzyon uygulandı.

Deneme, majör kanama oranının daha yüksek olmasına rağmen, 3 ayda olumlu sonuçta anlamlı bir farklılık göstermedi (p <0.005). Alt grup analizinde, büyük damar aterosklerozu olan hastalarda olumlu sonuçlar elde edildi (p = 0.02), ancak rakamlar kesin bir sonuca varmak için küçüktü.

Yukarıdaki çalışmaların kontrol gruplarında haftada yüzde 0, 6 ila 2, 2 arasında değişen düşük rekürren iskemik inme oranları göz önüne alındığında, heparine bağlı morbidite ve mortalite ile birlikte, heparinin rutin kullanımı akut inmede tavsiye edilmez.

LMWH ve heparinoidlerin tüm randomize kontrollü çalışmalarının meta analizinde, birleşik ölüm ve sakatlıkta anlamlı olmayan bir azalma ve ölümcül ve semptomatik intrakranial kanama durumunda anlamlı olmayan bir artış gözlendi. Bu kanıtlara dayanarak, LMWH iskemik inme hastalarında rutin olarak kullanılmamalıdır. Bununla birlikte, nihai karar tedavi eden hekime aittir.

İnmeli ve Heparinde Derin Ven Trombozu:

Derin venöz tromboz (DVT) inme riski yüzde 20-75 olup paretik uzuvda yüzde 60-75 arasında değişmektedir. Fraksiyone olmayan heparin DVT'nin görülme sıklığını önemli ölçüde azalttığı inme hastalarında DVT'nin önlenmesinde değerlendirilmiştir. LMWH'ler, FISS-bis çalışmasında inmeli hastalarda, takip eden meta-analizde DVT ve pulmoner trombo-embolizmin azaltılmasında da etkilidir. Aslında bu, akut inme tedavisinde heparinin önerildiği tek göstergedir.

İnme Önlemede Oral Antikoagülanlar:

Kardiyojenik-embolik olmayan inme hastalarında, günde 30 mg aspirin'e karşı (INR'yi 3-4'lük tutmak için) yüksek yoğunluklu oral antikoagülasyonun randomize edilmiş tek denemesi, intra beyin kanaması dahil olmak üzere artan kanama insidansının bir sonucu olarak erken durduruldu.

WAS ID çalışması retrospektif olarak, intrakranial arterin yüzde 50-99'unda stenozlu 151 hasta üzerinde yapıldı ve warfarini aspirin ile karşılaştırdı. Majör vasküler olayların oranları, her 3 hasta grubunda aspirin, sırasıyla 3 ana kanamalı komplikasyon karşısında hiçbirinde hiçbiri olmayan warfarin için her 100 hastada 8.4 iken, aspirin sayısı 18.1 idi.

Bu çalışma, semptomatik intraebral büyük arter darlığı olan hastalarda, warfarin ve aspirin oranı için olumlu bir risk önermiştir. Bu nedenle, warfarin, INR'nin alt tarafta tutulması koşuluyla bazı alt gruplarda inmenin önlenmesinde etkili olabilir. Bu halen devam eden WARSS çalışmasında değerlendirilmektedir (veriler henüz mevcut değildir).

Kardiyojenik Embolik İnme:

Kardiyojenik embolik inme, tüm inmelerin yüzde 15'ini oluşturur. Önceki çalışmalardan elde edilen kümülatif verilerle, atriyal fibrilasyonda (AF) inme riskinin, AF'sizden 6 kat daha fazla olduğu ve AF'nin valvüler hastalık ile ilişkilendirildiğinde bu riskin 17 katına çıktığı ileri sürülmüştür.

Uzun süreli oral antikoagülasyonun, AF hastalarında hem birincil hem de ikincil felçlerin önlenmesindeki etkinliği, çeşitli denemelerde kanıtlanmıştır. SPAF III çalışmasında, 2.0-3.0'lık bir hedef INR'yi koruyacak şekilde ayarlanmış doz warfarinin, düşük yoğunluklu sabit doz warfarin artı aspirin kombinasyonuna kıyasla daha fazla vuruş azalttığı (yani% 1.7, % 1.7, p = 0.0007).

Konsensüs, kardiyojenik embolik inme tedavisinde antikoagülanların kullanımına göre değişir. Valvüler olmayan atriyal fibrilasyonda, inme sonrası ilk 2 haftada inme tekrarlama oranının son istatistiklere göre yüzde 4-5 olduğu durumlarda, düşük nüks riski ve yüksek nüksetme riski nedeniyle acil antikoagülasyon için çok az gerekçe vardır hemorajik dönüşüm.

Kapak atriyal fibrilasyonunda ise% 20-60 oranında ilk 2 haftada inme nüksü riski varsa, erken antikoagülasyon 48 saat içinde göz önünde bulundurulmalıdır. Diğer kalp rahatsızlıklarında, protez kapaklı ve akut miyokard infarktüslü hastalarda olduğu gibi, intravenöz heparinli antikoagülasyon, ilk 72 saat sonra oral antikoagülanlar düşünülmelidir. Bununla birlikte, antikoagülanlar, hemorajik enfarktüs durumunda ve kitle etkisi olan büyük infarktlarda kesilmelidir.

Sonuç:

Antikoagülanların ve anti-trombozun, kardiyojenik olmayan inme içindeki veri rolü kadar veri varlığını tartışmaya devam edene kadar mevcut tüm bilgileri gözden geçirme. Akut inme tedavisi ile ilgili olarak, hem geleneksel hem de LMWH olan heparinin henüz olumlu bir fayda sağladığı görülmemiştir: risk oranı.

Bununla birlikte, inmeli hastalarda derin ven trombozu ve pulmoner trombo-emboli görülme sıklığını önemli ölçüde azaltır ve akut inmeli hastalarda da aynı şekilde kullanılması önerilebilir. Kardiyojenik inmede, anti-trombotikler ve antikoagülasyon valvüler olmayan atriyal fibrilasyonu olan hastalarda inme tedavisi dışında akut inmenin tedavisi yanı sıra önleme için tercih edilen bir seçenek olmaya devam etmektedir.