Paroksismal Gece Hemoglobinüri: Klinik Özellikler, Laboratuvar Çalışmaları ve Tedavi

Paroksismal Gece Hemoglobinüri: Klinik Özellikler, Laboratuvar Çalışmaları ve Tedavi!

PNH, anormal eritrositler, granülositler ve trombositlerin üretimi ile karakterize edilen kazanılmış bir klonal kök hücre hastalığıdır.

Eritrositlerdeki kusur onları aracılı intravasküler hemolizi tamamlamak için daha duyarlı hale getirir. Hemoliz sabahları koyu renkli idrar şeklinde ortaya çıkan hemoglobinüri ile sonuçlanır. 'Noctumal' terimi, hemolizin uyku sırasında asidoz tarafından tetiklendiği, tamamlayıcı proteinleri anormal RBC'lerin hemolizlenmesi için tetikleyen inancına; ancak, bu kavram kanıtlanmamıştır; hemoliz gün boyunca meydana gelir ve aslında hemoliz paroksismal değildir; fakat gece boyunca konsantre edilen idrar renkte sert bir değişiklik yaratır.

PNH, hemolitik anemi, pansitopeni ve trombozun üçlüsünden oluşur.

PNH'lı hastalar farklı klinik tablolara sahip olabilir:

1. PNH hastaları, RBC membranlarının tamamlayıcının hemolitik aktivitesine karşı anormal duyarlılığından dolayı hemolitik bir anemi ile ortaya çıkabilir.

2. PNH hastası, damarlardaki tromboslarla (karaciğer, karın, beyin ve alt deri altı damarları gibi) bulunabilir.

3. PNH hastası, aplastik anemi durumunda pansitopeni gibi hafif veya şiddetli olabilen hematopoez eksikliğinde ortaya çıkabilir (PNH hastalarının aplastik anemili olma olasılığı yüzde 10 ila 20, aplastik anemili olma olasılığı yüzde 20'dir. sonunda PNH gelişir. Bu iki hastalık arasındaki bağlantının doğası bilinmemektedir). PNH'daki kusur, glikosilfosfatidilinositol (GPI) çapanın sentezlenememesine yol açan genetik bir mutasyon gibi görünmektedir.

GPI bağlantısı, tamamlayıcı düzenleyici yüzey proteinleri [bozunma aktive edici faktör (DAF) veya CD55, homolog kısıtlama faktörü (HRF) veya C8 bağlayıcı protein ve reaktif lizizin membran inhibitörü dahil olmak üzere dış membran yüzeyine birkaç protein molekülünü bağlar. (MIRL) veya CD59].

Hücre yüzeyindeki bu proteinler, tamamlayıcı proteinlerle, özellikle C3b ve C4b ile etkileşime girer ve klasik ve alternatif yolakların dönüştürücü komplekslerini ayrıştırır; Böylece, daha fazla tamamlayıcı aktivasyonu ve tamamlayıcı aktivasyonunun etkileri (yani, membran atak kompleksi C5b-C9 boyunca hücrelerin parçalanması) durdurulur.

DAF normalde enzim komplekslerini C3'ü aktive eden klasik veya alternatif yoldan bozar. CD59, C9'un C5b-C8 tarafından hücre zarına nüfuz edebilen polimerik bir kompleksin dönüşümünü inhibe eder.

Yukarıda sözü edilen tamamlayıcı düzenleyici proteinlerin yanı sıra, aşağıdaki proteinler, PNH'li hastaların hücre zarlarında da azalır veya yoktur.

ben. CD58 (lökosit fonksiyon antijeni 3)

ii. CD14 (endotoksin bağlayıcı protein reseptörü)

iii. CD24

iv. CD16a (Fey reseptörü).

PNH, tek bir anormal kök hücrede X kromozomu üzerindeki bir genin inaktive edici somatik mutasyonuna bağlı olarak edinilen bir klonal hastalıktır. PNH'den sorumlu olan gen, X-kromozomunda ve belirlenmiş fosfatidil inositol glikan A veya PIG-A'dadır. PIG-A geninin 120'den fazla mutasyonu tanımlanmıştır.

Etkilenen gen, GPI çapasının biyosentezi için önemlidir. GPI tutucusunun kısmi veya tam yokluğu, hücre zarının dış yüzeyinde bu proteinlerin düşük seviyelerde veya yokluğunda sonuçlanır. Bugüne kadar, PNH'li hastaların RBC'lerinin yüzeyinde yaklaşık 20 proteinin eksik olduğu bulundu.

PNH'lı bir hastada hem normal kök hücrelerin klonları hem de anormal kök hücrelerin klonları mevcuttur. Normal ve anormal klon kök hücrelerin oranı, hastalar arasında ve aynı hastada bir süre içinde değişmektedir.

Bu nedenle, şu anda PNH, hematopoetik sistemin hücre popülasyonunda kısmi veya tam GPI-Bağlantılı protein kaybı olarak tanımlanmaktadır. RBC'lerin yanı sıra trombositler de yüzeylerindeki proteinlerden yoksundur. Ancak, trombositlerin ömrü etkilenmez.

Trombositlerde CD59'un olmaması, protrombinaz kompleksleri için bir alan olan fosfatidilserin dışsallaştırılmasına neden olur ve böylece tromboz için eğilimi arttırır. Kompleman aktivasyonu, dolaylı olarak, PNH'de görülen tromboz eğilimini açıklayabilen trombosit agregasyonunu ve hiper pıhtılaşmayı uyarabilir.

RBC'lerin ve trombositlerin yanı sıra, WBC'lerde de bu proteinler membran yüzeylerinde yoktur.

PNH'da Fenotipik Mozaikçilik:

RBC'lerin tamamlayıcıya olan hassasiyetini ölçen, kompleman aracılı RBC'lerin lizizi için in vitro test temelinde, üç fenotip PNH eritrositi tanımlanabilir.

ben. PNH I, normal veya neredeyse normal RBC'lerin tamamlayıcı duyarlılığı ile karakterizedir.

ii. PNH II, orta hassasiyete sahiptir, normal RBC'lerden 3 ila 5 kat daha hassastır.

iii. PNH III, RBC'lerin kompleman aracılı lizizine 15 ila 25 kat daha duyarlılık ile karakterize edilir.

PNH'li hastalar arasında, tamamlayıcıya duyarlı ve tamamlayıcıya duyarsız hücrelerin oranı büyük ölçüde değişmektedir. PNH'lı bir hastada hemoliz yoğunluğu, PNH popülasyonunun büyüklüğü ile ilişkilidir.

iv. PNH III eritrositlerinin yüzde 20'sinden az olan hastalarda, hemoglobulinemi hafiftir veya saptanamaz.

v. Yüzde 20 ila 50'lik bir PNH III eritrosit popülasyonu ile birlikte, brüt hemoglobinüri bölümleri ortaya çıkma eğilimindedir.

vi. Sabit hemoglobinüri, PNH III RBC'lerin>% 50'si ile ilişkilidir.

PNH, otoantikorlar nedeniyle ortaya çıkan immün aracılı hemolitik bir anemi değildir. Aksine, RBC'lerde alternatif kompleman aktivasyon yolunun düzenlenememesi PNH'deki hemolizden sorumludur. Alternatif yol sürekli düşük dereceli aktivasyon durumundadır.

Normal RBC'ler, kompleman aktivasyonunu inhibe eden ve hemolizi önleyen hücre yüzeyi kompleman düzenleme moleküllerine sahiptir. Buna karşılık, PNH RBC'ler iki önemli tamamlayıcı membran düzenleyici moleküle (DAF ve MIRL) sahip değildir ve sonuç olarak tamamlayıcı aktivasyonu sırasında oluşan zar atak komplekslerine (C5b-C9) dayanır ve hemoliz ile sonuçlanır. Kompleman duyarlı PNH RBC'lerin yarı ömrü sadece 6 gündür.

İki kompleman düzenleme proteininden MIRL, RBC'lerin kompleman aracılı lizisten korunmasında DAF'tan daha önemlidir. PNH nadir görülen bir hastalıktır. Her iki cinsiyet de eşit derecede etkilenir ve ailevi bir oluşum yoktur. Hastalık her yaşta ortaya çıkabilir ve genç erişkinlerde daha sık görülür.

PNH, yaklaşık 10.3 yıllık ortanca sağkalımı olan kronik bir hastalıktır. Morbidite, hastalığın çeşitli yönlerinin ciddiyetine, hemoliz, kemik iliği yetmezliği ve tromboza bağlıdır. PNH'li hastaların temel ölüm nedeni venöz tromboz ve bunu takiben kemik iliği yetmezliği komplikasyonlarıdır. PNH klonunun kendiliğinden uzun süreli remisyon veya lösemik bir dönüşüm olduğu bildirildi.

Klinik özellikler:

PNH'li hastalar, üç sendromdan herhangi biriyle ortaya çıkabilir.

1. Hastalar intravasküler hemolitik anemi ve koyu kola renkli idrarla başvurabilirler. PNH'nin klasik açıklaması, gece boyunca koyu idrar olup, gün boyunca kısmi temizlemedir. Hemoliz ilaçları enfeksiyon, cerrahi, tam kan transfüzyonu, kontrast boyaların enjeksiyonu veya hatta ciddi egzersizlerle başlatılabilir.

2. Venöz tromboz:

Hepatik ven trombozu ani ve şiddetli sarılık, karın ağrısı, hızla genişleyen bir karaciğer ve ascetic sıvı birikimi olarak ortaya çıkan Budd-Chiari sendromuna yol açar. Budd-Chiari sendromu damar çökmesine ve ölüme neden olabilir veya karaciğer yetmezliğine yol açan yavaş ve sinsi olabilir.

Abdominal ven trombozu karın ağrısı ile ortaya çıkabilir ve bağırsak enfarktüsüne neden olabilir. Splenik ven trombozu, splenomegaliye neden olabilir. Serebral ven trombozu: Sagital ven genellikle papilödem ve psödotümör serebri oluşumuna neden olan trombozdur. Dermal ven trombozu ciltte kabarık, ağrılı ve kırmızı nodüllere neden olabilir; nodüller, genellikle nekroz olmadan birkaç hafta içinde azalabilir.

3. Eksik hematopoez anemi ile sonuçlanır. Bazı durumlarda, aplastik anemiye (aplastik epizotlar) benzer hipoplastik kemik iliği ile nötropeni ve trombositopeni ortaya çıkar. Aplastik süreler haftalar ila yıllar sürebilir. PNH, miyelofibroz dahil diğer kök hücre bozuklukları ile birlikte görülebilir.

ben. Yemek borusunun spazmı sabah meydana gelebilir ve gün içerisinde temizlenir.

ii. Hemoglobinüri ile birlikte erkeklerde iktidarsızlık da görülebilir.

Hastalık kısmi remisyon ve alevlenme geçirebilir.

Laboratuvar çalışmaları:

iii. İntravasküler hemoliz testleri

a. Serum LDH yükselmiştir.

b. Retikülosit sayısı arttı

c. Yok veya düşük serum haptoglobin.

d. hemoglobinüri:

Hemoliz aralıklı olabilir ve bu nedenle test sonucu, yapıldığı zamana bağlıdır.

iv. Hemosiderinüri neredeyse sürekli olarak mevcuttur ve MR ve BT taramasında görülmektedir.

v. Direct Coombs'un testi genellikle olumsuzdur.

vi. Sükroz hemoliz testi:

Sükroz, komplemanın kırmızı kan hücrelerine bağlanmasını teşvik eden düşük iyonik kuvvette bir ortam sağlar. Hastanın yıkanmış RBC'leri ABO uyumlu normal serum ve izotonik (% 10) sukroz ile karıştırılır. Tüp oda sıcaklığında 30 dakika inkübe edildi, santrifüjlendi ve hemoliz için gözlendi. (% 10 hemoliz PNH için pozitif ve tanısaldır)

v. Şeker suyu testi, kanı şekerle karıştırmanın ve hemoliz için gözlemlemenin aynı prensibini uygular.

vi. Asitlenmiş serum testi (Ham testi): Asitlenmiş serum testinde, kompleman alternatif yolla aktive edilir ve olağandışı bir şekilde komplemente duyarlı olan anormal PNH hücrelerinin parçalanmasına yol açar. Hastanın yıkanmış RBC'leri ABO uyumlu normal serum ve asitle karıştırılır.

37 ° C'de bir saatlik inkübasyonun ardından, PNH hücreleri lizize edilir (PNH'de hücrelerin genellikle% 10 ila 50'si lizlenir.) Hastanın kendi serumu, serumda kalan komplemanlara bağlı olarak lizizle sonuçlanabilir veya olmayabilir. Pozitif asitle serum testi ayrıca konjenital diseritropoietik anemi tip II [CDA-II veya pozitif asitle serum testi (HEMPAS)] ile kalıtsal eritroblast multi-nüklitesinde görülür. Bu durumda, hastanın kendi serumu ile lizis oluşmaz. Bu hastalar negatif şekerli su hemoliz testine sahiptir.

vii. RBC ve granülositlerin yüzeyinde CD55 veya CD59'u tespit etmek için CD55 veya CD59'a monoklonal antikorlar kullanarak akış sitometrisi. Granülositler, akış sitometrisi için mükemmel hedefler sağlar. RBC ve granülositlerde CD55 ve CD59'u saptayan akım sitometrisi, asitleştirilmiş serum testi ve sukroz lizis testinden daha üstündür.

viii. Kemik iliği aspirasyonu: Kemik iliği genellikle normoblastik hiperplazi ile hiper hücreseldir, ancak hipo hücresel olabilir. Bazı hastalarda, aplastik anemi başlangıçta tanı ve PNH belirtileri daha sonra ortaya çıkar.

ix. PNH lökositleri düşük bir lökosit alkalin fosfataz skoruna sahiptir (kronik miyelojen lösemi için olana benzer).

x. Trombozu araştırmak için görüntüleme çalışmaları.

Tedavi:

Hemoliz sırasında günlük ve remisyonlar sırasında alternatif günlerde kortikosteroidlerin uygulanması, PNH'li hastaların yaklaşık yüzde 70'inde hemoglobin seviyelerini yükseltir. Demir eksikliğini önlemek için beslenme demirine ihtiyaç vardır; Bununla birlikte, demir replasmanı retikülositozu uyarabilir ve hemolizin alevlenmesine yol açan daha yeni anormal RBC'ler salgılayabilir; Demir replasman tedavisi sırasında prednizonun eklenmesi hemolizi önleyebilir. Günlük 1 mg folik asit uygulaması gereklidir.

Androjenik hormonlar eritropoizi uyarır ve faydalı olduğu bulunmuştur. Löko-tükenmiş paketlenmiş RBC'ler alloimmünizasyonu en aza indirir. Yıkanmış RBC'ler hemolizin alevlenmesini önler. Trombotik komplikasyonlar acil heparin tedavisine ve ardından Coumadin gibi oral antikoagülanlara ihtiyaç duyar. Bazen, heparin, muhtemelen tamamlayıcı maddenin aktivasyonu ile trombotik sorunu şiddetlendirebilir; aspirin veya ibuprofen gibi siklooksijenaz inhibitörlerinin uygulanması bu sorunu önler.

Kemik iliği hipoplazisi anti-timosit globulin (ATG) veya kemik iliği nakli ile tedavi edilir. Uygun bir kardeş bağışçı varsa, kemik iliği nakli mümkün olduğu kadar erken düşünülmelidir. Kemik iliği alıcısının normal kondisyon programları, anormal PNH klonlarını yok etmek için yeterlidir.