Para Neoplastik Nörolojik Sendromlar

Para Neoplastik Nörolojik Sendromlar!

20. yüzyılın ilk yarısında, birçok yazar, bazı nörolojik bozuklukların sistemik tümörler ile ilişkili olduğunu öne sürmüşlerdir.

1980'lerde serum ve BOS'da hem tümörler hem de merkezi sinir sistemi ile reaksiyona giren spesifik otoantikorlar tespit edildi. Bazı sinir dışı sistem tümörleri, kendi kendine sinir sistemi antijenleri olan belirli antijenleri ifade eder. Bu tür tümör antijenlerine karşı indüklenen immün tepkiler, normal kendi kendine sinir sistemi antijenleriyle çapraz reaksiyona girer ve çeşitli nörolojik hastalıklara neden olur. Bu bir “moleküler taklit” biçimidir (çoklu skleroz tartışmasına bakınız).

Ektopik olarak sinir sistemi dışındaki tümörler tarafından eksprese edilen normal kendi kendine sinir sistemi antijenlerine “onkonöral antijenler” denir. Genellikle, nörolojik bulgular birçok hastada kanser tanısından önce gelir.

Genellikle, alt akut nörolojik semptomların başlangıcı haftalar veya aylar boyunca ilerleyen nihayetinde nörolojik bozukluk platosuna ulaşır. Önemli klinik örtüşme olmasına rağmen, spesifik klinik sendromlar tarif edilmiştir. Hastalar limbik ensefalit, fokal ensefalit, beyin sapı ensefaliti, motor nöron fonksiyon bozukluğu, alt akut duyusal nöropati, otonomik fonksiyon bozukluğu veya Lambert-Eaton myastenia sendromuna sahip olabilir.

Otoantikorların Para neoplastik hastalıkların patogenezindeki rolü, sadece Lambert-Eaton myastenik sendromunda kesin olarak gösterilmiştir. Hedef antijenlerin hem nöronlarda hem de tümörlerde eksprese edilmesine rağmen Para neoplastik sendromlarda diğer otoantikorların patojenik rolü bilinmemektedir. Anti-nöronal antikorların bazıları, belirli Para neoplastik sendromların tanısal belirteçleri olarak kullanılabilir ve spesifik tümörler için araştırmayı yönlendirir.

Para neoplastik sendromunun görülme sıklığı bilinmemektedir. Nörolojik disfonksiyonun ilerici evrimi birkaç hastada komaya ve ölüme neden olabilir. Birçok hasta ciddi nörolojik bozukluktan muzdariptir. Otoimmün yanıtın baskılanmasına yönelik hiçbir tedavinin etkili olmadığı gösterilmiştir. İlişkili malignitenin cerrahi veya kemoterapi ile başarılı bir şekilde tedavisi nörolojik sendromun ilerlemesini yavaşlatabilir veya durdurabilir.

Tablo 32.2, Para neoplastik nörolojik bozukluklarda yer alan otoantikorları listeler. Bu otoantikorlardan, anti-Hu, anti-Yo ve anti-P / Q tipi voltaj kapılı kalsiyum kanalı (VGCC) geniş bir hasta grubunda gözlenmiştir. Bu otoantikorların, belirli nörolojik sendrom ve kanser tiplerini belirlemedeki öngörücü değeri iyi belirlenmiştir. Bu antikorlar genellikle hem serum hem de CSF'de tespit edilebilir.

PNNS, sinir dokusunda tümör metastazı, fırsatçı enfeksiyonlar, tümör tedavisinin komplikasyonları veya yetersiz beslenmeden kaynaklanmaz. PNN'lerin başlaması dramatik olabilir, haftalar içinde veya hatta günler boyunca akut bir şekilde ortaya çıkması sonucu, derinden devre dışı bırakılabilecek semptomlar ortaya çıkabilir.

Bazı PNNS'ler, belirli bir tümör tipi ile ilişkilidir; ve bir tümör birden fazla PNNS ile ilişkili olabilir (örneğin, SCLC, limbik ensefalit, serebellar ataksi, opsoklonusiyoklonus, nekrotik myelopati, duyusal nöropati, otonomik nöropati ve LEMS dahil olmak üzere birçok tümörle ilişkili olabilir).

Bir hastada PNNS tanısı aşağıdaki özelliklere dayanır:

ben. Tanınmış bir klinik paraneoplastik nörolojik sendromun varlığı.

ii. Kansere bağlı diğer hastalıkların dışlanması.

iii. Hastalığın anatomik dağılımını tanımlamak için spesifik antikorların tespiti ve nörolojik çalışmalar gibi uygun çalışmalar.

Limbik Ensefalit:

Limbik ensefalit birçok PNNS'de görülür. Limbik ensefalit tek başına ortaya çıkabilir veya beyin sapı, serebellum, omurilik ve arka kök ganglionlarını da içeren sendromlarla üst üste gelebilir. Hastalar nöbet, konfüzyon, psikiyatrik sendromlar (ajitasyon, halüsinasyonlar, depresyon, anksiyete ve kişilikteki değişiklikler) veya ciddi kısa süreli hafıza kaybı ile başvuruyorlar.

Remisyonlar nadirdir ve alevlenme olabilir. Limbik ensefalit en sık SCLC ile ilişkilidir ve daha az yaygın olarak testis kanseri, timmo, Hodgkin hastalığı, meme kanseri, kolon kanseri ve mesane kanseri ile ilişkilidir. Bazı limbik ensefalit vakalarında ilişkili bir kanser yoktur.

Anti-Hu otoantikorları, Para neoplastik limbik ensefaliti olan birçok hastanın serumunda ve beyin omurilik sıvısında bulunur. Limbik ensefalitli hastalar
ve / veya beyin sapı ensefaliti ve testis kanseri, hem beyin dokularında hem de testis tümörlerinde eksprese edilen Ma2'ye (40 KD sitoplazmik ve nükleer bir protein) bağlanan serum IgG antikorlarına sahip olabilir.

Para neoplastik Serebellar Dejenerasyon:

Para neoplastik serebellar dejenerasyonun (PCD) yüzde doksanı SCLC, Hodgkin lenfoması, meme veya yumurtalık kanseri ile ortaya çıkar. Hastalar genellikle, nystagmus, okülomotor ataksi, dizartrik konuşma, uzuv ve yürüme ataksisinden oluşan, tava serebellar bozukluğunun alt akut başlangıcında görülür. Belirtiler genellikle haftalar boyunca ilerler ve sonunda hastayı ciddi şekilde engelli bırakarak dengelenir. Purkinje hücrelerinin yaygın bir kaybı var. Granüler hücre katmanında ve derin serebellar çekirdeklerde nöronal kayıp da görülebilir. Serebellumda ve leptomeninglerde perivasküler manşetlenme gözlendi.

PCD, serum ve CSF'deki IgG anti-Yo, anti-Tar veya anti-glutamat reseptörü (mGluRl) antikorları ile ilişkilendirilebilir. Yo antijenleri, Purkinje hücre sitoplazmasında (Golgi) ve proksimal dendritlerde eksprese edilir, fakat çekirdekte değildir. PCD sendromları tedaviden sonra nadiren iyileşir.

Paraneoplastik Opsoklonus-Miyoklonus:

Paraneoplastik opsoklonus-miyoklonus (POM) bozukluğu “dans eden gözler dans eden ayaklar sendromu” olarak bilinir. Opsoklonik göz hareketleri istemsiz, yüksek amplitüdlü, aritmik, çok yönlü, eşlenik sakkadlardır. Bu sendrom tek başına veya limbik veya beyin sapı ensefalitini içeren diğer PNNS'lerin bir bileşeni olarak ortaya çıkabilir. POM, nöroblastomlu küçük çocukların yüzde 2'sinde ortaya çıkar ve neoplazmın keşfinden önce gelebilir. POM'lu çocukların yüzde 50'si nöro blastomludur. Nöro filamentlere karşı yönlendirilen antikorlar tarif edilmiştir.

Yetişkinlerde, opsoclonus / myoclonus sendromları, akciğer neoplazmaları (anti-Hu antikorları), meme (ati Ri antikorları), timus, lenfoid hücreler, yumurtalıklar, uterus ve mesaneyle birlikte ortaya çıkabilir. Klonazepam ve / veya valproat, opsoclonus ve myoclonus'un semptomatik kontrolü için faydalı olabilir.

Karsinom-İlişkili Retinopati:

Karsinoma ile ilişkili retinopatili (CAR) hastalarda görsel kayıp (tek taraflı veya bilateral, simetrik veya asimetrik), haftalar veya aylar arasında kademeli olarak veya kademeli bir şekilde meydana gelir. Çubukların ve konilerin, dış nükleer tabakanın yaygın şekilde dejenerasyonu ile birlikte iç ve dış kısımlarında ciddi bir kayıp vardır.

CAR, genellikle SCLC (% 90) ile ortaya çıkar, ancak aynı zamanda melanom ve jinekolojik neoplazmlarda da oluşabilir. CAR / SCLC'li hastalarda, poliklonal IgG antikorları, 23 KD retinal fotoreseptöre özgü kalsiyum bağlayıcı bir protein olan recoverin'e yöneliktir. Glukokortikoidler çoğu hastada hafif ila orta derecede iyileşme sağlar.

Para neoplastik Miyopati:

Para neoplastik miyopati, akut spinal şok şeklinde görülen nadir bir hastalıktır. Omurilik disfonksiyonu artan ve hızla ilericidir. Neoplazmalar (lenfoma, lösemi veya akciğer kanseri), hastada miyopati gelişmeden önce veya miyopati gelişmesinden sonra tespit edilebilir.

Sert İnsan Sendromu:

Sert kişilik sendromu olan az sayıda hastanın meme kanseri, SCLC, timoma, Hodgkin hastalığı ve kolon kanseri gibi neoplazmaları vardır. Amfizisine karşı yönlendirilen IgG antikorları, sert meme sendromlu bazı hastaların, özellikle meme kanseri olanların serumlarında tespit edilmiştir.

Sub akut Duyusal Nöropati:

Sub akut duyusal nöropati (SSN) 1-8 hafta boyunca ilerleyici bir şekilde gelişen uyuşukluk ve ağrı ile ortaya çıkar. SSN izolasyonda oluşabilir. Bununla birlikte, SSN genellikle hafif nistagmustan şiddetli ensefalopatiye kadar değişen merkezi sinir sistemi bulguları ile ilişkilidir. Hu ailesindeki nükleer protein ailesine (35-40 KD) bağlanan serum IgG anti-Hu antikorları, SSN'nin karakteristiğidir ve tanıda faydalıdır. Anti-Hu antikorları olan SSN hemen hemen her zaman neoplazmla, özellikle küçük hücreli akciğer kanseri ile ilişkilidir.

Lambert-Eaton Myastenik Sendromu:

Lambert-Eaton myastenik sendromu (LEMS) otoimmün bir hastalıktır. LEMS'li hastaların yaklaşık yüzde 50'sinde ilişkili neoplazmalar vardır. Motor sinir terminallerinin P / Q voltaj kapılı kalsiyum kanallarına (VGCC) karşı serum IgG antikorları, LEMS'li hastaların yaklaşık yüzde 90'ında ve neoplazmla ilişkili LEMS'li hastaların yüzde 100'ünde bulunur. VGCC molekülleri, tümörler tarafından eksprese edilebilir ve otoantikorlar, tümör VGCC moleküllerine karşı uyarılabilir. Tümörün cerrahi rezeksiyonu, presinaptik terminallerden daha fazla asetilkolin salınımına yol açar.

Myastenia Gravis:

Myastenia gravis, hastaların yüzde 10-15'inde timoma ile ilişkilidir. Timus içindeki kas benzeri hücreler (myoid hücreleri) yüzeylerinde asetilkolin reseptörleri taşır. Myoid hücrelerdeki asetilkolin reseptörleri, oto antijenleri olarak görev yapabilir ve asetilkolin reseptörlerine karşı antikor oluşumunu tetikleyebilir.

Anti-Hu Antikorları:

Antikor, tespit edildiği ilk hastadan sonra anti-Hu olarak adlandırıldı. Anti-Hu, poliklonal bir kompleman bağlayıcı IgG antikorudur. Antikor, hem nöronların hem de küçük hücreli akciğer kanserinin (SCLC) çekirdeğindeki antijenlerle reaksiyona girerek nükleol ve sitoplazmayı korur. İnsan veya sıçan nöronal nükleik lizatları kullanılarak Western blot analizi, 38-40 KD bölgelerinde üçlü bir bant verir.

Serum anti-Hu antikorları, paraneoplastik ensefalomiyelit, duyusal nöropati (PEM / SN) ve SCLC hastalarında daha yüksek titrelerde (> 1: 500) tespit edilir. Çoğu durumda, nörolojik bozukluklar kanser tespitinden önce (yaklaşık 4 ay) ortaya çıkar.

Anti-Hu antikorlarının düşük titreleri, herhangi bir nörolojik semptom olmadan SCLC'li hastaların yaklaşık yüzde 15'inde saptanır. PEM / SN, serebral, serebellar, beyin sapı ve omurilik belirtilerinin bir kombinasyonunu üreten çok sayıda merkezi ve periferik sinir sisteminin yer aldığı çok odaklı bir nörolojik bozukluğu temsil eder.

Dört Hu antijeni klonlandı:

HuD, HuC, Hel N1 ve Hel N2. Bu antijenler, Drosophila'nın (bir sinek) embriyonik öldürücü anormal görsel proteinine homolog olan insan bir nöronal RNA bağlayıcı protein ailesinin üyeleridir; Muhtemelen, anti-Hu antikorları, omurgalı sinir sisteminin geliştirilmesi, olgunlaşması ve bakımı için gerekli olabilecek proteinlerin üretimini değiştirebilir.

Anti-Yo Antikorları:

Anti-Yo antikorları, poliklonal kompleman sabitleyici IgG antikorlarıdır. Anti-Yo antikorları ilk olarak Para neoplastik serebellar dejenerasyon (PCD) ve over karsinomu olan iki hastada tespit edildi. Anti-Yo antikorlu PCD, meme ve over neoplazmı olan kadınlarda görülür. Nörolojik bozukluğun başlangıcı subut akut (haftalar-aylar arası) ve trunkal ve ekstremite ataksisi, bulanık konuşma ve nystagmus olarak görülen pan serebellar disfonksiyon ile karakterizedir.

Dolaylı immünohistokimya:

Anti-Yo antikorları, Purkinje hücre sitoplazmasının ve insan veya sıçan serebellar bölümlerinin proksimal dendritlerinin kaba bir granül boyanmasına neden olur; ve boyama çekirdeği ayırır. Western blotta, anti-Yo antikorları, 32-34 KD ve 62-64 KD bölgelerinde Purkinje hücre ekstraktları veya serebellar ekstraktlarında iki bant üretir.

Anti-Yo antikorları, ribozom kümelerine, Golgi aygıtına ve Purkinje hücrelerinin granüler endoplazmik retikulumuna bağlanır. İki Yo antijeninin genleri klonlandı ve gen ürünlerine serebellar dejenerasyonla ilgili proteinler CDR1 (CDR-34; 34 KD) ve CDR2 (CDR- 62; 62 KD) adı verilir.

Anti-Ri Antikorları:

Anti-Ri antikorları, dorsal kök gangliyon çekirdekleri hariç, CNS'nin tüm nöronal çekirdekleriyle reaksiyona giren anti-nöronal antikorlardır. Memenin karsinoması ile ilişkili Para neoplastik ataksi ve opsoklonus (istem dışı, konjugat, çok yönlü sakkadlar ile karakterize göz hareketi bozukluğu) olan hastalarda Anti Ri antikorlarının bulunduğu bildirilmiştir.

Nöronal özütlerin Western blotunda, Ri antikorları 55KD ve 80 KD'de iki bantla reaksiyona girer. Anti-Ri antikorları tarafından tanınan nöronal proteini kodlayan diziler klonlanmıştır ve klonlanmış dizinin rekombinant protein dizisine "Nova" adı verilmektedir. Bu protein, RNA bağlayıcı protein hnRNPK ile homologtur.

Anti-Amphiphysin Antikorları:

Para neoplastik sert insan sendromu ve meme karsinoması olan kadınların serumlarında anti-amfifisin antikorları bulundu. Paraneoplastik bozuklukları ve küçük hücreli akciğer karsinoması (SCLC) olan hastalarda anti-amfifisin antikorlarının da mevcut olduğu bildirilmiştir. Amphyphysin 128 KD sinaptik vezikül ile ilişkili bir proteindir.

Anti-CV2 Antikorları:

Anti-CV2 antikorları, alt akut ataksi ve küçük hücreli akciğer karsinoması veya timoma hastalarında tespit edilir. Ana nörolojik sendrom, alt akut serebellar sendromdur, ancak birkaç vakada limbik ensefalit veya Lambert-Eaton myastenik sendromu vardır.

Yetişkin beyin dokusu kesitlerinde, CV2 antikorları oligodendrositlerin sitoplazmalarını etiketler; ve antikorlar western blot üzerindeki 66 KD protein yenidoğan sıçan beyniyle reaksiyona girer. Antijen (66 KD-POP66'nın Para neoplastik oligodendrosit proteini), nöronlarla değil, oligodendrositlerin bir alt popülasyonu ile spesifik olarak eksprese edilir.

Ta-Ta Antikorları:

Ta antikorları testis kanseri ile bağlantılı limbik ve beyin sapı ensefalitli hastalarda tespit edilir. Ta antikorları, nöronların çekirdeğinde ve sitoplazmasında bulunan bir 40 KD nöronal proteini tanır. Ta antikorları, Para neoplastik limbik ensefalitli ve Ta antikorları olan hastaların hem beyin hem de testis tümörlerinde eksprese edilen Ma2 proteininin klonlanmasına izin verdi. Ma2 proteininin fonksiyonu bilinmemektedir.

Anti-Tr Antikorları:

Anti-Tr antikorları, Hodgkin hastalığıyla ilişkili bazı paraneoplastik serebellar hastalıklar (PCD) vakalarında gösterilmiştir. Anti-Tr antikorları, Purkinje hücrelerinin ve sıçan serebrumunun moleküler tabaka nöronlarının sitoplazmasını; immünobloklar tarafından reaktivite tespit edilemez.