Tip III Aşırı Duyarlılık ve Mekanizması
Tip III Aşırı Duyarlılık ve Mekanizması!
Antijen-Antikor Kompleksleri (İmmün Kompleksler):
Antijen-antikor kompleksleri veya immün kompleksler, antikorlar antijenlere bağlandığında oluşur. Her immünoglobulin molekülü, Fab bölgelerinde iki aynı antijenle birleşebilir.
Çözünür antijen molekülleri, bir kafes oluşturmak için antikor molekülleri ile çapraz bağlanır (Şekil 17.1).
Dolaşımdaki Bağışıklık Komplekslerinin Giderilmesi:
Dolaşımda oluşan antijen-antikor kompleksleri uzaklaştırılmalıdır. Aksi takdirde bağışıklık kompleksleri dolaşımda birikebilir ve bu durum konakçı için zararlıdır. Antijene bağlı antikorun Fc bölgesi, klasik kompleman sistemini aktive ederek C3b oluşumuna neden olur. İmmün kompleksler ile kompleman aktivasyonu, immün komplekslerin dolaşımdan etkin bir şekilde uzaklaştırılmasına yardımcı olur.
ben. Makrofajlar, C3b ve Fc antikor bölgesi için yüzey reseptörlerine sahiptir. C3b reseptörleri ve Fc reseptörleri aracılığıyla dalaktaki makrofajlar, immün kompleksleri dolaşımda tutar ve bunları bozar.
ii. İmmün kompleksler ayrıca RBC'lere, RBC'lerin zarı üzerindeki CR1 kompleman reseptörleri yoluyla bağlanır. Karaciğerdeki retiküloendotelyal hücreler, RBC'lere bağlı immün kompleksleri çıkarır (Şekil 17.2A ve B).
iii. Klasik kompleman aktivasyonu, dolaşımdaki çökeltici immün komplekslerin oluşumunu inhibe eder ve alternatif yol aktivasyonu, hali hazırda oluşmuş immün kompleksleri çözündürür. Böylelikle daha büyük immün kompleks kafeslerinin oluşumu ve sonuçta bu daha büyük kafeslerin dokularda birikmesi önlenir.
İmmün Komplekslerin Doku Birikimi:
Bağışıklık kompleksleri dolaşımda bulunduğu sürece, konakçıya zarar vermezler. İstenmeyen etkiler, bağışıklık kompleksleri dokularda biriktiğinde ortaya çıkar. Dokularda biriktirildiğinde, kompleksler, çeşitli güçlü iltihap aracılarını aktive ederek nötrofillerin ve monositlerin birikme bölgesine akıtılmasına neden olur.
↓
Nötrofiller ve monositler bağışıklık komplekslerini sarmaya çalışır.
↓
İmmün kompleksleri sarmaya teşebbüsleri sırasında fagositler, immün kompleks biriktirme bölgesi çevresinde doku hasarına neden olan oksijen metabolitlerinin toksik ürünlerini ve çeşitli proteaz ve enzimleri salgılarlar.
İmmün komplekslerin dokularda birikmesinin arkasındaki nedenler açıkça bilinmemektedir. Ayrıca, immün komplekslerin doku biriktirme bölgesi farklı hastalıklarda farklıdır (örneğin, sistemik lupus eritematozda, immün kompleksler esasen böbreklerin glomerüllerinde birikmektedir; romatoid artritte ise eklemlerde biriken kompleksler, böbreklerden korunmuştur).
Şekil 17.1: Bağışıklık kompleksleri tarafından kafes oluşumu.
Bir antijen, yüzeyinde iki veya ikiden fazla epitop içerebilir. Dolayısıyla, iki veya daha fazla antikor molekülü, tek bir antijene bağlanabilir. Her antikorun iki Fab kolu vardır. Dolayısıyla, her antikor molekülü iki antijen molekülü üzerindeki epitoplara bağlanabilir. Bu nedenle birçok antikor molekülünün birçok antijenle bağlanması bir kafes oluşumu üretir
Normal olarak, immün kompleksler, özellikle karaciğer ve dalakta, mononükleer fagositik sistem tarafından uzaklaştırılır. Genellikle daha büyük kompleksler birkaç dakika içinde hızlı bir şekilde çıkarılırken, daha küçük kompleksler daha uzun süre dolaşımda bulunur. Her ne kadar immün kompleksler dolaşımda uzun süre devam edebilse de, basit kalıcılık genellikle zararlı değildir; dokularda biriktiklerinde sorunlar oluşur.
İmmün komplekslerin dokularda birikiminden sorumlu olan faktörler açıkça anlaşılmamıştır.
ben. İmmün komplekslerin boyutu, immün komplekslerin doku birikiminde önemli rol oynayabilir. Çok büyük kompleksler (büyük antikor fazlalığında oluşur), fagositler tarafından dolaşımdan hızla çıkarılır ve bu nedenle nispeten zararsızdır.
Küçük ve orta büyüklükteki kompleksler (az miktarda antijen fazlalığında oluşur) uzun süre dolaşır ve fagositik hücrelere daha az bağlanır. Bu nedenle, hafif antijen fazlalığında oluşan küçük boyutlu komplekslerin, immün komplekslerin doku birikiminden sorumlu olabileceği önerilmektedir.
Komplekslerin doku birikimini etkileyebilecek diğer faktörler şunlardır:
ben. İmmün komplekslerin yükü
ii. Antijenin değeri
iii. Antikorun Aviditesi
iv. Antijenin çeşitli doku bileşenlerine afinitesi
v. İmmün komplekslerin üç boyutlu (kafes) yapısı.
Tip III Aşırı Duyarlılık Mekanizması:
İmmün komplekslerin çeşitli dokularda birikmesinden sorumlu faktörler tam olarak bilinmemektedir. İmmün kompleksler böbrek glomerüllerinde, eklemlerde ve küçük kan damarlarında birikir. Doku biriken kompleksler, klasik kompleman kaskadı aktive eder (CI'nin kompleks içindeki immünoglobulinin Fc bölgesine bağlanması yoluyla).
Klasik kompleman yolunun aktivasyonu aşağıdaki olaylara yol açar:
Şekil 17.2A ve B: Dalak ve karaciğerdeki makrofajlar tarafından dolaşımdaki bağışıklık komplekslerinin (CIC'ler) çıkarılması.
(A) Antikorun antijenle bağlanması (ve immün komplekslerin oluşumu) klasik kompleman yolunu aktive eder. Kompleman aktivasyonu sırasında oluşan C3b fragmanları antijenlerin yüzeyine düşer. RBC zarı C3b için reseptörlere sahiptir. Antijenlerin yüzeyindeki C3b molekülleri, RBC membranındaki C3b reseptörlerine bağlanır.
Böylece dolaşan bağışıklık kompleksleri, RBC'ye C3b ve C3b reseptörleri yoluyla bağlanır ve (B) RBC, karaciğer ve dalağın sinüzoitleri boyunca hareket ettikçe, sinüzoitleri kaplayan makrofaj, FIC reseptörleri üzerinden CIC'lerin Fc bölgelerine bağlanır. Makrofaj zarı (Makrofaj zarı üzerindeki kompleman reseptörleri, CIC'lerdeki kompleman bileşenlerine de bağlanır).
Makrofaj, immün kompleksleri RBC zarından çıkarır ve CIC'leri içine çeker. CIC'ler makrofaj içinde düşer.
ben. Nötrofillerin (C5a aracılığıyla, bir kemotaktik kompleman fragmanı) infiltre, immün kompleks biriktirme bölgesine.
ii. Çekilmiş nötrofiller, bağışıklık komplekslerini sarmaya çalışır. Kompleksler dokular üzerinde biriktiğinden, nötrofiller kompleksleri satamazlar. Sonuç olarak, nötrofiller kompleksler üzerinde bir dizi madde (prostaglandinler, lizozomal enzimler ve serbest oksijen radikalleri) salgılarlar. Bu maddeler, immün kompleks biriktirme alanındaki dokulara zarar verir (Şekil 17.3A ila C).
Serum kompleman proteinleri kullanıldığından, serum kompleman seviyeleri genellikle hastalığın aktif fazı boyunca immün kompleks hastalıklarda azalır.
Şekil 17.3A ila C: Böbrek glomerülünün bazal zarı üzerinde dolaşımdaki immün kompleks birikimi ve müteakip immün kompleksinin bazal membran hasarına aracılık etmesi.
(A) Spesifik antikorlar dolaşımdaki antijenlere bağlanır ve CIC'ler oluşturur. CIC'ler, böbreğin glomerülünün bazal membranında birikir. Antijen-antikor bağlanmasından dolayı, klasik kompleman yolu aktive olur ve kompleman aktivasyonu sırasında oluşan kompleman fragmanları, bazal membranın müteakip hasarına yol açar.
C3a ve C5a fragmanları kemotaksinler gibi davranır ve nötrofilleri CIC biriktirme bölgesine çeker, (B) Kompleman aktivasyonu sırasında oluşan C3b fragmanı, bazal membran üzerine düşer. Çekilmiş nötrofil, C3b reseptörleri vasıtasıyla C3b'ye bağlanır ve (C) Nötrofil, CIC'leri içine çekmeye çalışır ve bu işlem sırasında, nötrofil, bazik zarı tahrip eden CIC birikimi bölgesi üzerinde proteolitik enzimler ve diğer toksik maddeleri serbest bırakır.
İmmün kompleks içindeki antikorun Fc bölgesi, trombosit üzerindeki Fc reseptörüne bağlanır ve aşağıdaki olaylara yol açar:
ben. Trombositler birikir ve kanın pıhtılaşmasına neden olur. Sonuç olarak, küçük kan damarları kan pıhtıları ile tıkanır. Küçük kan damarlarının patlaması bölgede kanamaya neden olabilir.
ii. Trombositler vazoaktif aminler ve doku hücresi büyüme faktörlerini serbest bırakır. Bu büyüme faktörleri, romatoid artrit ve lupus nefriti gibi bazı immün komplekslerde bulunan hücresel proliferasyondan sorumlu olabilir.
iii. Damar geçirgenliğinde artış (C3a ve C5a anafilotoksinleri ile).
Dolaşımdaki immün kompleksler farklı dokularda birikebilir ve biriken bölgelerde immün kompleks aracılı bir iltihaplanmaya neden olabilir.
ben. Eklemlerin sinovyal membranlarında dolaşımdaki immün komplekslerin birikmesi eklemlerin iltihaplanmasına neden olur (artrit).
ii. Dolaşımdaki immün komplekslerin böbrek glomerüler bazal membranında birikmesi, glomerülonefrite neden olur.
iii. Dolaşımdaki immün komplekslerin derinin kan damarlarında ve diğer organlarda birikmesi, vaskülit denilen bir durumla sonuçlanır. İmmün flüoresan doku çalışmaları, immün kompleks birikiminin neden olduğu lezyonlardaki antijen, antikor ve kompleman fragmanlarını gösterir.
İmmün Kompleks Aracılı Hastalıklar:
"İmmün kompleks aracılı hastalıklar" terimi, immün komplekslerin dokularda biriktirmesinin aracılık ettiği düşünülen bir hastalık grubunu belirtir.
Dolaşımdaki immün komplekslerin patojenik rol oynadığı düşünülen ilk insan hastalığı, serum hastalığıydı. Clemens von Pirquet ve Bela Schick deneyimlerini (“Die Serumkrankheit” monografisinde) çocuklarda at anti-difteri toksini kullanımıyla tanımladılar.
At anti-difteri serumunun subkutan enjeksiyonundan 8 ila 13 gün sonra çocukların ateş, halsizlik, deri döküntüleri, artralji, lökopeni, lenfadenopati ve albuminüri geliştirdiğini tespit etmişlerdir.
Reaksiyon modelinin, konakçı antikorun (at serumu enjeksiyonunu izleyen 8 gün içinde oluşan) at serumu proteinleri ile etkileşimi sonucu ortaya çıktığını öne sürdüler. Bu etkileşimin, antijen-antikor komplekslerinin dokularda birikmesine ve bunun da doku hasarına neden olduğuna inanıyorlardı. Ancak bu kavramı kanıtlayacak teknoloji o zamanlar mevcut değildi.
Arthus Reaksiyonu:
Arthus reaksiyonu, genellikle deride ortaya çıkan akut immün kompleks vaskülitten kaynaklanan lokalize bir doku nekrozu alanı olarak tanımlanabilir. (Kan damarlarının iltihabı vaskülit olarak adlandırılır.) 1903'te Nicholas-Maurice Arthus, tavşanı bir protein ile hiperimmünize etti.
Daha sonra, aynı tavşan içine intra-dermal olarak proteini enjekte etti. Bu, derinin hemorajik nekrotik ülserine ilerleyen ciltte enjeksiyon bölgesinde lokal bir iltihap oluşturdu. Enjekte edilen proteine karşı oluşturulan antikorlar, dermisteki antijeni (enjekte edilen intra-dermali) bağlar ve oluşan immün kompleksleri bağlar. Bağışıklık kompleksleri kan damarlarında odak birikintileri olarak çöktü ve tamamlayıcıyı sabitledi. Bu, Arthus reaksiyonu adı verilen lokalize bir immün kompleks aracılı inflamatuar yanıtla sonuçlandı.
Bir artus reaksiyonu, iyi tanımlanmamış bir kenara sahip bir ödem (ve belki de kanama) oluşturur. Etkilenen bölge antijen, antikor, kompleman bileşenleri, nötrofiller, monositler, plazma hücreleri ve trombositleri içerir. Sahada trombositler kümelenebilir ve vasküler tıkanmaya ve nekroza yol açabilir.
Bununla birlikte, Arthus reaksiyonları insanda nadir görülür. İnsanlarda alerji duyarsızlaştırma tedavisi sırasında alerjenin enjeksiyon bölgelerinde sınırlı bir Arthus reaksiyonu şekli meydana gelir, burada aynı alerjenin tekrarlanan enjeksiyonları aylarca yıllarca verilir.
Serum hastalığı:
Serum rahatsızlığı, preantibiyotik çağda, hayvanlarda toplanan antiserumlar bir dizi bulaşıcı hastalıkları ve toksik hastalıkları tedavi etmek için kullanıldığında yaygın bir hastalıktı. Örneğin, tetanoz hastalığından muzdarip insanlara muazzam dozlarda anti-tetanoz serumu (atta yükseltilmiş) verildi.
Enjekte edilen at serum proteinleri, tedavi edilen kişinin bağışıklık sistemi tarafından yabancı antijenler olarak kabul edildi ve at serum proteinlerine karşı antikorlar oluşturuldu. Bu antikorlar dolaşımdaki at serum proteinlerine bağlanır ve dolaşımdaki bağışıklık kompleksleri (CIC'ler) oluşturur. CIC dokularda biriktirildi ve kompleman sistemini aktive ederek doku hasarına yol açtı.
Serum hastalık belirtileri serum enjeksiyonundan 7-10 gün sonra ortaya çıkar. Hastalar ateş, lenf nodları genişlemesi, eklemlerde ağrı ve şişlikten muzdariptir. Serum hastalığı, kendi kendini sınırlayan bir hastalıktır ve gittikçe daha fazla antikor oluştuğu ve bağışıklık kompleksleri, antikor fazlalığında ortaya çıkma eğiliminde olduğu için sona erer.
Günümüzde serum hastalığı, transplant reddini baskılamak için bir antilfosit antikor kaynağı olarak intravenöz at serumu infüzyonları alan transplant hastalarında görülür.
İlaca bağlı Serum Hastalığı:
Çoğu ilaç zayıf immünojendir, çünkü moleküler ağırlıkları iki binin altında olan küçük moleküllerdir. Bununla birlikte, ilaç, konakçıdaki doku proteini ile birleştirilerek hapten gibi davranabilir ve ilaç-konakçı protein kompleksine karşı immün tepkileri indükleyebilir.
İlacı içeren immün kompleksler, küçük kan damarlarının endotel yüzeylerinde biriktirilir ve klasik kompleman yolunu aktive eder, böylece immün komplekslerin biriktirme bölgesinde lokal enflamatuar tepki ile sonuçlanır. Küçük kan damarlarında immün komplekslerin birikmesi vaskülite neden olur.
Böbrek glomerüllerinde küçük kan damarlarının vaskülitleri, RBC'lerin ve albümin idrarının varlığına yol açar. Purpura (mor kelimesi Latince) ciltte kan damarlarının kanaması nedeniyle ciltte de ortaya çıkar. Derinin küçük kan damarları kan pıhtıları ile tıkanır. Deri biyopsisi küçük kan damarlarının etrafındaki IgG ve C3 birikmesini gösterir.
Günümüzde serum hastalığının en yaygın nedenleri antibiyotikler, özellikle penisilin ve türevleridir. Penisilin hapten gibi davranır. Haptenik penisilin, proteinleri barındırmaya bağlanır ve hızlı ve güçlü bir antikor oluşumunu indükler, bu da tip III aşırı duyarlılık reaksiyonuna yol açar. Serum hastalığına neden olan diğer ilaçlar, sülfonamitler, tiyorasiller, hidantoinler, p-aminosalisilik asit, fenilbütazon, tiyazidler ve streptomisindir. Yabancı antiserumlar ve kan ürünleri de serum hastalığına neden olabilir.
Aşırı duyarlılık Pnömonisi (Ekstrinsik Allerjik Aiveolit; EAA):
Aşırı duyarlılık pnömonisi (HP), akciğer parankiminin immünolojik olarak aracılı bir iltihaplanmasıdır. Alveoler duvarlar ve terminal hava yolları, çeşitli organik tozların ve diğer maddelerin tekrar tekrar solunmasından etkilenir. Çiftçinin akciğerinin etiyolojik ajanları olarak birçok ajan yer almaktadır. Birçok HP vakası termofilik aktinomiye maruz kalmayı içerir. 'Küflü' saman, silaj, tahıl ve evcil hayvan kuşları her zamanki nedensel ajanların kaynaklarıdır.
Etkilenen bireylerin çoğunun serumları küflü saman ekstrelerine karşı çökeltici antikorlara sahiptir ve bu bulgu, tip III kaynaklı bir reaksiyon ortaya koymaktadır. (Antijenin solunmasının ardından immün kompleksler, akciğerlerde lokal olarak oluşur.) Bununla birlikte, HP'de hücre aracılı mekanizmaların da önemli roller oynadığını gösteren birçok kanıt vardır. Akciğer biyopsisi, bağışıklık kompleksi kaynaklı inflamasyonun bir resmi olan vaskülit özelliklerini göstermez.
HP'nin erken reaksiyonu, alveollerde ve küçük hava yollarında artan polimorf nükleer lökositler ile karakterize edilir. Daha sonra, mononükleer hücreler akciğere sızar ve antijenlerin tekrar tekrar solunmasından dolayı klasik gecikmeli tip aşırı duyarlılık reaksiyonunun ortaya çıkmasını öneren granülomlar oluşturur.
Şüpheli antijenlere karşı 'serum çökeltilerinin' incelenmesi, önemli bir tanı testidir. Etkili tedavi, antijenin tanımlanmasına ve önlenmesine bağlıdır.
Otoimmün Bozukluklarda İmmün Kompleks Oluşumu:
Otoimmün hastalıklarda, oto-antikorların üretimi devam etmektedir (ısrarcı oto-antijenik uyaran nedeniyle). Sonuç olarak, daha fazla immün kompleksler oluşur ve komplekslerin dokularda birikmesi, otoimmün bozukluklardaki önemli komplikasyonlardan birinden sorumludur.
Sistemik Lupus Eritematöz (SLE):
Sistemik lupus eritematoz, çeşitli immünolojik anormallikler ile ilişkili multisistemik otoimmün bir hastalıktır. SLE'de oluşan immün komplekslerin, SLE patofizyolojisinde kritik bir rol oynadığı düşünülmektedir. SLE'de dolaşımdaki bağışıklık kompleksi seviyesi artar. Kompleman bileşenleri kullanıldığından, serum kompleman seviyesi azalır.
Böbrek tutulumu SLE'nin sık ve ciddi bir özelliğidir. SLE hastalarının yüzde yetmiş beşinde nefrit vardır. İmmün kompleksler böbrek glomerülünde birikerek glomerülonefrit oluşumuna neden olur. İmmün kompleks glomerülonefritin ayırt edici özelliği 'temel membrandaki immün komplekslerin granüler (topaklı-inişli çıkışlı) görünümüdür.
İmmün komplekslerin oluşumunun devam etmesinin yanı sıra, karaciğer ve dalaktaki makrofajlar tarafından immün komplekslerin kusurlu şekilde temizlenmesi, sirküle edilen immün komplekslerinin seviyesinin artmasından ve SLE'de ortaya çıkan doku birikmesinden sorumlu olabilir.
Enfeksiyonlarda İmmün Kompleks Oluşumu:
Bazı bakteriyel, viral ve paraziter enfeksiyonlar, sürekli antikor üretimine neden olur. Bu da dolaşımdaki bağışıklık komplekslerinin (bulaşıcı ajan-antikor kompleksi) oluşumunun artmasına yol açar. Bu kompleksler dokularda birikebilir ve konak dokulara zarar verebilir.
Genel olarak dolaşımdaki immün kompleks oluşumunda yer alan mikrobiyal antijenler şunlardır:
ben. Streptococcus pyogenes (A Grubu Streptococcus)
ii. Mycobacterium leprae
iii. Treponema pallidum
iv. Plasmodium türleri
v. Trypanasoma türleri
vi. Epstien-Barr virüsü
vii. Hepatit B virüsü
viii. Hemorajik Dang virüsü.
Akut Post streptokokal Glomerülonefrit:
Akut streptokokal glomerülonefrit, Grup AP hemolitik Streptokokun 'nefritojenik' suşlarından biri ile faringeal veya cilt enfeksiyonlarını (uyuz gibi) izler. Renal biyopsi “yaygın, endo-kılcal proliferatif glomerülonefrit” gösteriyor. Glomeruli, polimorf ve monositlerle süzülür. İmmünofloresan mikroskopi, IgG ve C3 birikintilerini ortaya koymaktadır. İlgili antijen-antikor sisteminin kesin yapısı bilinmemektedir. Antijenin, Grup A Streptococcus'tan türetilmiş olması muhtemeldir.
Sub akut Bakteriyel Endokardit:
Alt akut bakteriyel endokarditte, bakteriler uzun süre boyunca kalp kapaklarında bulunurlar. Sonuç olarak, bağışıklık sistemi bakterilere karşı antikorlar üretmek için daha uzun süre uyarılır. Bakteri-antikor kompleksleri glomerüllerde tutulur ve glomerülonefrit ile sonuçlanır.
Sıtma:
Plasmodium falciparum ile kronik veya tekrarlanan malarial enfeksiyonlar böbreklerde sıtma parazit antikor komplekslerinin birikmesine neden olabilir. Sonuçta ortaya çıkan glomerülonefrit nefrotik sendrom denilen bir durumla sonuçlanabilir.
İmmün Kompleks Aracılı Hastalıkların Tedavisinin Genel Prensipleri:
1. inflamatuar reaksiyonların azaltılması:
Anti-enflamatuar ilaçlar (aspirin gibi), steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçlar (indometasin gibi) ve kortikosteroidler enflamatuar reaksiyonları azaltmak için kullanılır.
2. İmmün reaksiyonların baskılanması:
Kortikosteroidler ve sitotoksik immünsüpresif ilaçlar (örneğin, siklofosfamid, metotreksat, azathioprinel), otoimmün tepkileri baskılamak için kullanılır.
3. Dolaşan dolaşımdaki bağışıklık kompleksleri (Plazmaferez):
Hastanın kanı alınır ve santrifüjlenir. Süpernatant plazma (immün kompleksleri ve antikorları içeren) atılır ve hücresel bileşen aynı hastaya tekrar infüze edilir. Böylece hastalıktan sorumlu dolaşımdaki bağışıklık komplekslerinin miktarı azalır.
Plazmaferez semptomları sadece kısa süreliğine hafifletir. Fakat otoimmün işlemin kendisi plazmaferez ile ele alınmamaktadır. Bu nedenle semptomlar ve belirtiler daha erken ortaya çıkar ve hastanın tekrarlayan plazmaferez ihtiyacı olabilir.
