Hepatit-B (HBV) Tedavisi

Shreeram Agarwal tarafından Hepatit B Tedavisi!

Bu makale Hepatit-B (HBV) tedavisine genel bir bakış sunmaktadır.

Giriş:

Hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonu ve sekelleri, özellikle güneydoğu Asya'da, nüfusun yüzde 5-10'unun hepatit B yüzey antijeni (HbsAg) ve kronik karaciğer hastalığı olan hastaların yüzde 30-80'ine sahip olduğu küresel problemlerdir. kronik HBV enfeksiyonuna bağlanabilir.

Geçtiğimiz yıllarda, HBV replikasyonu ve kronik enfeksiyonun doğal öyküsü ve immüno-patogenezi hakkında çok şey öğrenildi. Her ne kadar bu sorunların daha iyi anlaşılması daha iyi tedavi sağlamak için çok önemli olsa da, kronik HBV enfeksiyonunun tedavisi başarısız olmuştur çünkü sadece interferon bir miktar etkinlik göstermiştir ve hatta bu tatmin edici olmaktan uzaktır.

Son zamanlarda, farklı etki mekanizmalarına sahip potansiyel olarak etkili bir dizi ajan klinik denemelere ve hatta klinik uygulamaya girmiş ve bu ajanların kullanımında önemli deneyimler kazanılmıştır. İnterferon (IFN) döneminden, nükleozid analogları dönemine geçtik.

Kronik HBV enfeksiyonunun doğal öyküsü, patogenezi ve moleküler biyolojisinin daha iyi anlaşılması ve ayrıca farklı etki mekanizmalarına sahip terapötik ajanların kümülatif deneyimine dayanarak, şimdi aşağıdaki soruları cevaplamak mümkün görünmektedir:

1. Hangi hastalar tedavi edilmeli?

2. Hangi ilaçlar veya strateji, incelenen hastalar için en etkili olacaktır?

3. Hastalar nasıl belirtilmelidir?

4. Hastaların bu tür tedavilerden ne gibi yararları olabilir?

5. Terapiyi ne zaman bırakmalı?

6. 21. yüzyılda hangi gelecekteki seçenek beklenebilir?

Kronik HBV enfeksiyonunun klinik tedavisine en iyi, hastalığın doğal tarihinin anlaşılmasıyla yaklaşılmaktadır. Kromik HBV enfeksiyonunun doğal öyküsü üç faza ayrılabilir: yüksek replikatif veya viremik 'immün tolerans fazı', ardından immün temizleme fazı ve ardından düşük replikasyonlu 'artık yer'.

Kronik HBV enfeksiyonunun kimyasal seyri, 'immün temizleme fazı' sırasında hepatik dekompansasyon, karaciğer hastalığının ilerlemesi, siroz ve hepato-hücresel karsinomun (HCC) gelişmesine yol açabilecek bir dizi alevlenmeler ve remisyonlarla karakterize edilir. Enfektiviteyi azaltmak, karaciğer hasarlarını iyileştirmek, HCC sirozuna ilerlemesini önlemek ve böylece yaşam süresini uzatmak için HBV replikasyonunu mümkün olduğunca erken durdurmak önemlidir.

Kime Tedavi Edilmeli:

Kronik HBV enfeksiyonu olan hastalar dört alt gruba ayrılabilir:

(1) HBeAg + ve, Yüksek ALT

(2) HBeAg + ve, Normal ALT

(3) HBeAg (ve, Yüksek ALT)

(4) HBeAg (ve, Normal ALT

(i) Grup 1:

Bu gruptaki hastalar, kopyalayıcı bir durumda virüse sahiptir (HbeAg + ve, HBV-DNA + ve) ve konakçı bağışıklık mekanizmaları da virüsü temizlemeye çalışmaktadır (sitotoksik T lenfositlerin indüklediği hepatosit nekrozunun bir sonucu olarak ALT yükselmesi). tedaviye en iyi yanıt veren grubu oluşturur.

(ii) Grup 2:

Bu hasta grubu immün toleranslı fazdadır ve HBeAg + ve yüksek HBV-DNA titreleri ile karakterize edilir ve immün yanıt vermez. Normal serum ALT'lı HbsAg pozitif hastalarda interferon önerilmemektedir, çünkü bu hastalar genellikle tedaviye zayıf yanıt verir ve uzun süreli takipler yüksek sunucu ALT'lı olanlardan daha iyi huylu olabilir.

Asya ülkelerinden bildirilen IFN'ye düşük yanıt oranı, bu grubun kronik HBV enfeksiyonu olan hastaların büyük bir bölümünü oluşturması nedeniyledir. Steroid prime etme, steroidlerin viral replikasyonu artıracağı ve çekilmesi üzerine, konakçıda virüsü temizleyen gelişmiş bir immün tepkisi olacağı gerekçesiyle kullanılmıştır.

Mevcut verilere dayanarak, ardından steroid hazırlamasının ardından IFN kullanılması önerilmemektedir. En iyi yaklaşım bu hastaları tekrar ALT tahminleri ile takip etmek ve ALT seviyeleri yükseldiğinde tedavi etmektir. Son zamanlarda, steroidlerin prime edilmesi lamivudin ile kombinasyon halinde kullanılmıştır. “20 hastada (% 67) 5 kez (üst sınırın üzerinde) ALT ile klinik rebound gözlendi ve bunlardan 20, 12'sinde (% 60) tam cevap gösterildi. Ancak bu yaklaşımın kullanışlılığının randomize kontrollü çalışmalarla doğrulanması gerekir.

(iii) Grup 3:

HBeAg negatifliği, replikatif olmayan viral durumu gösterir, ancak ALT yüksekliği, aktif nekrozu ve enflamatuar aktiviteyi gösterir. Diğer akut hepatit nedenleri (üst üste binmiş viral hepatit A veya E, ilaçlar ve alkol vb.) Hariç tutulursa, bu durum virüsün HbeAg salgılama kapasitesini kaybettiği ancak HBV-DNA'nın yüksek oranda mevcut olması gereken ön-çekirdekli / çekirdek mutantlarla enfeksiyonu gösterir. titreleri. Bu nedenle, eğer hastalar yüksek titrelerde ALT ve HBV-DNA yükselmişse tedavi endikedir.

(iv) Grup 4:

Bu gruptaki hastalar muhtemelen konukçu genomuna herhangi bir replikasyon olmadan entegre edilmiş virüse sahiptir, bu nedenle hasta HBeAg negatiftir ve normal ALT'a sahiptir. Bu alt grup herhangi bir antiviral tedavi gerektirmez.

Kronik Hepatitte İnterferon Monoterapisi:

İnterferon-a (IFN-a en kapsamlı şekilde çalışılmıştır. Toplam 837 erişkin kronik HBV taşıyıcısı (HBsAg ve HbeAg pozitif, biyopsi olarak kanıtlanmış kronik hepatit) ile 15 randomize kontrollü çalışmayı içeren bir meta-analizde, IFN-α bulunmuştur. Viral replikasyonun sonlandırılmasında etkili olmak.

IFN-a, kontrol grubuna kıyasla tedavi edilen hastalarda önemli ölçüde daha fazla HBV-DNA kaybı (% 37'ye% 17), HbeAg (% 33'e karşı% 33) ve HBsAg (% 7.8'e karşı% 1.8) ile ilişkilendirildi. Meta-analiz, çocukları, hepatit-D virüsü ile enfekte olmuş hastaları veya ağırlıklı olarak anti-HBe pozitif olan hastaları kapsayan çalışmaları kapsam dışında bıraktı. HBsAg, HbeAg ve HBV-DNA için serolojik deneyler tedavinin başlangıcında, tedavinin sonunda ve altı ay sonra yapılmalıdır. Ek olarak, serum aminotransferaz (ALT ve AST) seviyeleri iki ila dört haftalık aralıklarla ölçülmelidir.

HBV-DNA kaybı, tipik olarak IFN-a ile indüklenen, immün aracılı hepatosit nekrozundan kaynaklandığına inanılan serum alanin aminotransferaz (ALT) aktivitesinde bir artıştan önce gelir. ALT’de 2 kat artıştan daha yüksek bir artış olarak tanımlanan bu parlama, yanıt verenlerde (% 63) yanıt vermeyenlere göre (% 27) daha sık meydana gelmiştir.

HBeAg aylarca tespit edilemeyebilir ve yıllarca HBsAg olmayabilir. IFN-a'nın yan etkileri, hastaların yüzde 5 ila 10'unda doz azaltılmasını gerektiren neredeyse evrenseldir. IFN-α için önerilen rejim, dört ay boyunca subkutan verilen, günde 5 milyon ünite veya haftada iki kez 10 milyon ünitedir.

Yararlı bir yanıtı en iyi öngören özellikler yüksek serum ALT, düşük serum HBV-DNA (<100 pg / ml), aktif hepatit histolojisi, tedaviden kısa bir süre önce hastalık, vahşi tip (HbeAg pozitif) virüsü, ileri yaşta enfeksiyon ve immün baskılama yokluğu.

Nükleozid Analogları:

Yakın zamana kadar, IFN-a klinik faydası olduğu gösterilen tek ajandı, ancak düşük yanıt oranı, doz sınırlayıcı yan etkiler ve güvenlik endişeleri nedeniyle büyük klinik etki elde etmedi. Aynı zamanda nispeten pahalı bir terapidir. Bu kasvetli görünüm, son yıllarda HBV replikasyonunu baskıladığı bir takım antiviral ajanların bulunduğuna göre değişmiştir. Bir dizi nükleosid ve nükleotid analogu, etkinliklerini ve güvenlik profillerini tanımlamak için çeşitli klinik deney aşamalarındadır (Tablo 1).

Lamivudin:

Bu, en kapsamlı çalışılan nükleosid analogudur. Kronik hepatit B'nin tedavisi için birçok ülkede tescilli bir ana yoldur ve tescillidir. Lamivudin, (2′-deoksi-3′-tiasitidin), HBV replikasyonunda güçlü inhibe edici etkilere sahiptir.

Viral DNA bağımlı DNA-polimerazı ve RNA-bağımlı DNA-polimeraz (ters transkriptaz) aktivitelerini rekabetçi bir şekilde inhibe ederek bir zincir terminatör olarak görev yapar. Konak hücre DNA polimerazlarının nispeten zayıf bir inhibitörüdür, bu nedenle konak hücre dönüşümünü etkilemez.

Lamivudin günlük 100 mg tutarlı HBV supresyonu ile sonuçlanır ve serum HBV-DNA seviyeleri, tedavi edilen hastaların çoğunda 4 ila 8 hafta içerisinde tespit edilemez hale gelir. Bununla birlikte, çoğu hasta 1 veya 2 yıllık tedaviden sonra bile viremide bir nüks yaşar. Tam HBeAg sero dönüşümü (yani HbeAg kaybı, anti-HBE ve saptanamayan HBV-DNA'nın ortaya çıkması), HbeAg pozitif kromik hepatit B için önemli terapötik son nokta olmaya devam eder.

Kontrol edilen iki plaseboda, HbeAg pozitifindeki 1 yıllık lamivudin, plasebo gruplarında sırasıyla yüzde 4 ve 6 ile karşılaştırıldığında HbeAg sero dönüşümlerinde yüzde 16 ve 17 verdi. Sero-dönüşüm oranı, terapi süresi ile birlikte, 1 yılda yüzde 16'dan 2 yılda yüzde 27'ye, 3 yılın sonunda yüzde 40'a yükselir. Ancak, aynı anda YMDD ilaca dirençli varyantların ortaya çıkışı aynı zamanda 1 yılda yüzde 15'ten 3 yılda yüzde 49'a yükselmeye devam ediyor.

YMDD ilaca dirençli varyantların ortaya çıkması, ALT seviyelerinin yükselmesi veya lamivudin tedavisinde ALT seviyelerinin normalleştirildiği ve HBV-DNA'nın negatif olduğu hastalarda HBV-DNA seviyelerinin yükselmesi ile gösterilir. YMDD mutantları, vahşi tip virüse kıyasla çoğaltma verimsizdir ve bu nedenle vahşi tipten daha az ağır hastalığa neden olması beklenir, ancak kesinlikle iyi huylu bir enfeksiyon değildir.

Şu anda tavsiye, daha ciddi hastalıklara yol açtığı tahmin edilen vahşi tip HBV'nin yeniden ortaya çıkmasını önlemek için YMDD varyantlarının ortaya çıkmasından sonra lamivudin ile devam etmektir. Varyasyonlardan dolayı hepatit muzdarip hastalar için bir çözüm gereklidir. HbeAg sero dönüşümü çoğunlukla dayanıklıdır ve ALT yükseltildiğinde arttırılmıştır. Nekroz iltihabı, fibrozisin ilerlemesi ve sirozun ilerlemesinde lamivudin tedavisi ile belirgin bir düzelme vardır. HbeAg negatif hastaların tedavisinde klinik faydalar da gösterilmiştir.

famsiklovir:

Famsiklovir (FCV) yaygın olarak çalışılan başka bir nükleosid analoğudur. HBeAg pozitif hastalar için iki faz-III çok merkezli plasebo kontrollü klinik çalışma tamamlandı. Ne yazık ki, 500 mg FCV tid ile bir yıllık tedavi, plasebo grubuna kıyasla anlamlı HbeAg sero dönüşümü veya serum ALT normalleşmesine yol açmadı. Uzun süreli FCV kullanımı, LAM ile çapraz ilaca direnç gösteren varyantların ortaya çıkması ile de ilişkilidir. Famsiklovirin spesifik klinik durumlarda belli bir rolü olabilir, ancak kronik hepatit B için birinci basamak mono tedavi olarak değil.

Adefovir (Dipivoksil):

Hem vahşi tipe hem de YMDD mutant HBV'ye karşı in vitro aktiviteye sahip oral bir nükleosid analoğudur. İlacın ana dezavantajı genel olarak kullanılan 30 ve 60 mg'lık dozlarda böbrek toksisitesidir. Daha uzun bir süre için verilen daha küçük bir dozun (5mg) etkinliği değerlendirilmelidir. Bu ilacın LAM dirençli HBV enfeksiyonu olan hastalarda potansiyeli vardır. Dirençli değişkenleri olan hastalar için LAM ve Adefovir kombinasyon tedavisi ile yapılan ön sonuçlar ümit vericidir.

Yeni İmmün Terapileri:

CHB tedavisinde iyi yerleşmiş olan IFN-a'ya ek olarak, yeni immüno-modülatör ajanlar geliştirilme aşamasındadır. Bunlar arasında interlökin-12 (IL-12), thymosin α-1 ve terapötik aşılar bulunur. Sitokin lL-12, hücre içi patojenlerin yok edilmesinde önemlidir. Th-1 hücre farklılaşmasını teşvik eder, Th-2 fonksiyonunu bastırır ve periferal kan mono nükleer hücreleri tarafından IFN-y üretimini uyarır. Rekombinant IL-12 şu anda insanda klinik izlerde bulunmaktadır.

Timosinler, timus epitel hücreleri tarafından üretilen hormon benzeri polipeptitlerdir. Rekombinant timosin a-1 (Ta-1), birçok ülkede CHB tedavisi için lisanslıdır. Bugüne kadar, randomize edilmiş dört çalışma kromatik hepatit B'nin tedavisi için Ta-1 mono-terapisinin güvenliğini ve etkinliğini araştırmıştır.

Tüm çalışmalar bir meta-analizde bir arada ele alındığında, sonuçlar istatistiksel olarak anlamlıdır (p = 0.04) ve 6 aylık Ta-1 (haftada iki kez 1.6 mg) ile yapılan tedavinin neredeyse kalıcı yanıt oranını iki katına çıkardığını (% 36) göstermektedir. kontrolle karşılaştırıldığında (% 19).

Tα-1- ile tedavi edilen gruptaki yanıt verenlerin genel yüzdesi 6 ayda% 10'dan, 12 ayda% 25'e ve son değerlendirmede% 36 artmış olup, 6 ayda% 6, 12 ayda% 11 remisyonla karşılaştırılmıştır. ve kontrol gruplarında son değerlendirmede% 19.

Dekompanse Siroz:

Bu hastalarda sıklıkla uygulanabilecek IFN-a dozunu sınırlayan hiperplenizme bağlı olarak lökopeni ve trorribositopeni vardır. Tolerans edilebilirliğe göre ayarlanan düşük dozlarda IFN-a (0.5 mu / gün ila 3 mu, tid) ile tedavi, hafif dekompanse siroz için bir seçenektir. Ancak, genel olarak, hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.

Bu tür hastaları tedavi etmenin yararı belirlenmemiş olsa da, dekompanse hastalığı olan hastaları içeren sınırlı çalışmalar, interferon tedavisinin sürekli olarak viral replikasyon ve klinik stabilizasyonun inhibe edilmesine neden olabileceğini ve en azından teorik olarak karaciğer nakli ihtiyacını erteleyebileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, marjinal olarak telafi edilen hastaların tedavisi, yan etkiler yaygın olduğundan ve yaşamı tehdit edici enfeksiyonlar ve karaciğer hastalığının alevlenmesi olabileceği için kontrol altına alınmalıdır.

Lamivudin, bu alt grupta, konakçı immün tepkisini güçlendirerek etki etmediğinden kullanılmıştır. Yüzde 30-50 hastada sero-dönüşüm üretti ve büyük bir oranda hastada 2 veya daha fazla puanla çocuk skorunda düzelme sağladı. Günümüzde, lamivudin, dekompanse sirozlu hastalarda tercih edilen tedavi olarak görünmektedir (Tablo 2).

Gelecekteki yönlendirmeler:

HBV enfeksiyonuna karşı etkili bir tedavi, muhtemelen bir veya daha fazla nükleosid / nükleotit analoğu ile kombinasyon ajanlarını ve interferon ve / veya terapötik aşılar gibi immün uyarıcıları içerecektir. Kombinasyon tedavisini optimize etmek için çalışmalar planlarken göz önünde bulundurulması gereken hususlar, lamivudin ve gancyclovir ile in vitro olarak gösterildiği gibi, iki ilacın HBV replikasyonuna karşı sinerjistik etkilerini; art arda Famsiklovir ve lamivudin terapisinde tarif edildiği gibi çapraz direnç eksikliği ve iki veya daha fazla ajanın ilave yan etkileri. Mevcut iki antiviral ajandan iki veya daha fazlası ile tedavinin nasıl optimize edileceğini değerlendirmek, önümüzdeki birkaç yıl boyunca heyecan verici bir görev olacaktır.